泛素蛋白酶体通路生命科学研究进展.pptxVIP

泛素蛋白酶体通路生命科学研究进展会计学 Road map of protein sorting Functions of cytoplasmic matrix:The protein synthesis, degradation and modification.Cells carefully monitor the amount of misfolded proteins. An accumulation of misfolded proteins in the cytosol triggers a heat-shock response, which stimulates the transcription of genes encoding cytosolic chaperones that help to refold the proteins.2004年 2004年10月16日瑞典皇家科学院将该年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。蛋白质降解调控动植物体内几乎所有的生命活动（细胞增殖、分化、凋亡、DNA复制和修复、转录和蛋白质质量控制等，参与病原体的入侵、致病和免疫等过程）：蛋白质在行使其功能后，需要在特定的时空条件下被降解；蛋白质在合成、折叠、转运、或行使功能过程中发生错误或损伤时，需要被及时降解和清除；食物中的蛋白质，也要经过蛋白质降解酶的作用降解为多肽或氨基酸才能被人体吸收。蛋白质的降解途径（2种）溶酶体： 不需能量 主要降解细胞外和细胞膜蛋白质泛素-蛋白酶体通路： 需能 高效、特异的蛋白质降解过程，控制着动植物体内绝大多数蛋白质的降解泛素-蛋白酶体通路概述 蛋白质的降解是一个精细控制的过程，首先有待降解的蛋白质被一种多肽（称之为泛素）所标记，接着这些蛋白质进入细胞的蛋白酶复合体中，蛋白酶复合体是一个上下有盖的圆桶状酵素，它们如同细胞的回收站，专门负责蛋白质的分解及再循环利用，泛素在这一过程中释出讯号，让蛋白酶复合体分辨出有待降解的蛋白质。意义 了解了泛素为媒介的蛋白质裂解作用和过程，使得科学家对细胞如何控制及分裂蛋白质的研究有可能深入到分子层级。而当蛋白质裂解作用发生异常时，人体就会产生不适甚至疾病，如子宫颈癌症和囊肿纤维症等，因此，从分子层面角度去了解泛素调节的蛋白质降解的化学过程和机理，及对生命过程进一步的探索，具有十分重要的应用意义。应用实例2003.5 美国食品医药管理局批准应用一种新型的蛋白酶体抑制剂Velcade（PS-341，万珂），治疗骨髓瘤；2004.4，欧洲药品评价机构也允许Velcade在欧盟上市（46个国家）；雷公藤-雷公藤素也是一种蛋白酶体抑制剂，它能通过控制癌细胞的蛋白酶体活性进而诱发癌细胞凋亡。应用前景广阔泛素—蛋白酶体途径( upp )的组成 泛素—蛋白酶体途径( upp )由泛素( ubiquitin, ub)以及一系列相关的酶组成。除泛素以外还包括4 种酶家族:泛素活化酶( ubiquitin - activating enzyme, E1 ) 、泛素偶连酶( ubiquitin - conjugating enzymes, E2 s)也称泛素载体蛋白( ubiquitin -carrier protein) 、泛素-蛋白连接酶( ubiquitin - ligating enzymes, E3 s)和蛋白酶体(proteasome) 。蛋白的泛素化和去泛素化都需要多种酶介导, upp既有高度底物多样性又具有针对不同调控机制的多样性。泛素的结构与组成 泛素含有76个氨基酸残基,广泛存在于真核生物,目前尚未发现泛素存在于原核生物中，泛素的氨基酸序列极其保守。泛素基因主要编码两种泛素前体蛋白质:一种是多聚泛素,另一种是泛素融合蛋白。泛素—蛋白酶体途径( upp )一系列相关的酶E1（泛素激活酶） 泛素活化酶(ubqiuitin-activating enzyme,简称E1)是催化泛素与底物结合所需的第一个酶。分子量110-130kDa，由1100个左右氨基酸残基组成，对靶蛋白的识别几乎没有特异性。拟南芥E1由单基因编码的大小分别为110kDa和117kDa的两个亚基组成。E1活性很高，低浓度即可激活泛素。 E2（泛素结合酶）泛素偶连酶( E2 )是泛素与蛋白底物结合所需的第二个酶。拟南芥基因组中至少存在37个E2基因，分为12个亚族。E2有一个由150个氨基酸残基（分子量14-16kDa）组成的保守区域,含有半胱氨酸残基，接受从E1-泛素复合物转移过来的活化的泛素分子，形成E2-泛素复合物；在E3的协同作用下，E2-Ub复合物把活化的泛素分子转移到底物蛋白上，形成单泛素化蛋