基因组学--药物基因组学.pptVIP

CYP2C19基因多态性影响临床疗效的另一实例是质子泵抑制剂。 奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑等质子泵抑制剂（抗酸及抗溃疡药）由P450酶代谢，主要由S-美芬妥英羟化酶（S-mephenytoin 4’-hydroxylase, CYP2C19）,部分由CYP3A4代谢。 CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。 * ppt课件 CYP2C19分弱代谢型（poor metabolisher, PM）和强代谢型(extensive metabolisher, EM)。 白种人、美国黑人PM基因型约占3%～5%，亚洲人为12%～100%，其中中国人为15%，日本人19%～23%，朝鲜人13%，均远高于白种人。 最基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5的1个单碱基突变（CYP2C19m1），另一种在外显子4的突变（CYP2C19m2）可能只在亚洲人中出现。 * ppt课件 PM3种基因型：m1/m1，m2/m2或m1/m2。 EM2种基因型：纯合子wt/wt和杂合子型wt/m1或wt/m2。 对健康自愿者的研究表明，CYP2C19是奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和雷贝拉唑（rabeprazole）的代谢酶 其基因多态性对它们影响的程度为：奥美拉唑潘托拉唑兰索拉唑雷贝拉唑。在低剂量给药时，PM型患者质子泵抑制剂的效果要优于EM型。 * ppt课件 腺嘌呤甲基转移酶TPMT ：嘌呤类抗肿瘤药物体内代谢关键酶。减少嘌呤类药物在代谢中生成的巯基鸟嘌呤磷酸盐(导致造血系统毒性)。TPMT活性降低或缺失的患者，在接受标准剂量的嘌呤类药物治疗时,极易造成骨髓抑制。 对于治疗白血病药物巯嘌呤来说，多数人可以通过药物代谢酶腺嘌呤甲基转移酶（PTMT）的作用很快将其代谢，常需要使用较高剂量。 某些病人对这种药物的代谢较慢，其用药量就要相对减少，以降低其毒性作用。 另一些病人对这种药物的代谢率非常低，即使用很小剂量治疗类风湿关节炎或白血病也会引起致死性粒细胞缺乏。 * ppt课件 TPMT至少存在四种等位基因的变异，从而导致药物代谢的多态性。 在治疗前进行药物代谢类型检测，对确定用药剂量无疑有重要意义。 * ppt课件 药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物 基因 相关的报道 1.华法林 CYP2C9 使抗凝作用增强 2.氯沙坦、厄贝沙坦 CYP2C9 使降压作用增强 3.美托洛尔、噻吗咯尔 CYP2D6 弱代谢者表现为 普罗帕酮 较弱的β阻断作用 4.奥美拉唑等质子泵 CYP2C19 代谢加速，多差抑制剂 异，疗效变化 * ppt课件 药物代谢酶相关基因多态性与药物反应 药物 基因 相关的报道 5.巯嘌呤（6MP） 二氧嘧啶脱氢酶 毒性增加 6.巯嘌呤（6MP） 胸腺嘧啶甲基转移酶 骨髓毒 性，肝脏损伤 7.降脂药物 肝脏脂酶 降脂作用不同 8.普鲁卡因胺 NAT2 慢性乙酰化者药 源性，狼疮的风险更大 * ppt课件 2．药物受体相关的基因 药物受体变异与药物作用之间有着密切的关系。 鸦片类药物的主要作用位点μ鸦片受体，已研究显示鸦片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生率约为10％，在不同的种族中这种多态性有很大差别。 突变后的鸦片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比天然受体的亲和力大3倍。 * ppt课件 受体基因突变、受体基因调节部位的多态性 对于应激、疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作用。 * ppt课