第二十章焦虑症的药物治疗.pptxVIP

焦虑症的药物治疗; 第一节 焦虑症;? ?急性焦虑症：又称惊恐发作，突然出现强烈恐惧，伴有自立神经动能障碍为主要表现。 ? 慢性焦虑症：又称普通性焦虑症或广泛性焦虑。是一种自己不能控制的，没有明确对象或内容的恐惧，觉得有某种实际不存在的威胁将至，而紧张不安，提心吊胆样的痛苦体验;发病机制 1. ?-氨基丁酸（GABA）受体和5-HT1A受体功能的失调。 GABA通过激活GABAA和GABAB受体而发挥中枢神经的抑制作用。绝大部分的焦虑患者的GABAA受体功能出现异常,对苯二氮卓药物敏感性↓。; 可能是由于5-HT1A受体功能的失调，引起GABAA的构成与表达水平的异常，结果导致焦虑及对BZ类药物的不敏感。 2.神经类固醇学说 神经系统也可合成、分泌类固醇激素。在脑内合成的中枢源性类固醇，经BBB进入神经系统发挥作用的外周类固醇及其他代谢衍生物，统称为神经类固醇。 神经类固醇通过作用于GABA受体，NMDA受体等膜受体，快速改变神经元的兴奋性，参与焦虑，抑郁等应激情绪反应的调控。; 3.促皮质激素释放因子（CRP）学说 作为神经递质的CRP调控兰斑核NE系统与背缝核5-HT系统。CRF通过诱导兰斑核功能的改变，影响NE与5-HT系统活性，并通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的调控在焦虑与抑郁疾病中发挥作用。 实验表明CRF1受体介导CRF的致焦虑作用，CRF1受体阻断药CP215426在动物模型上具有抗焦虑作用。; 4.神经肽受体阻断药 出现焦虑症动物脑内的缩胆囊素（CCK）分泌增加，外源性给予CCK有致焦虑作用，但CCK受体阻断药在动物模型上的抗焦虑作用结果有很大差异。;第二节　治疗焦虑症药物;机制 对CNS有高度选择性 作用部位：CNS GABA神经末梢的突触部位 中枢作用：易化GABA神经突触的传导 增强GABA神经的抑制效应 对兴奋性突触传导无抑制作用　 ;; BZ受体 －　GABAA － Cl通道组成超分子复合体含14个不同亚单位，按其AA排列次序分为α，β，，γ，δ四族。 BZ与其受体结合后--→改变GABA调控蛋白的构成--→解除GABA调控蛋白对GABAA受体高亲和力部位抑制--→加强GABA与其受体的亲和力。 在BZ作用下，主要突触前有少量GABA释放，即可激活GABA受体，使Cl-通道开放，大量Cl-内流，产生超级化，增强GABA的实验后膜效应。;现认为BZ受体的内源性配体有3类：激动剂，反向激动剂和阻断剂 BZ受体的反向激动剂（地西泮结合抑制剂 DBI）：作用与地西泮相反，引起焦虑，促发惊厥。 BZ受体阻断剂：氟马西尼，竞争结合BZ受体，阻断BZ作用。用于治疗急性BZ过量或BZ中毒，酒精中毒，肝性脑病。;二态学说 （二态模型） BZ受体Ａ型 BZ受体Ｂ型GABAA与GABA结合 GABAA不能与GABA结合 Cl－通道开放，抑制作用 GABA不能发挥递质作用 ;BZ激动剂： 只与Ａ型受体结合，发挥BZ作用。 并使BZ受体的二态的动态平衡向Ａ型移动。 提高复合体对GABA的敏感性。;反向激动剂： 只与Ｂ型受体结合。 并促使二态向Ｂ型移动 减弱BZ的作用，引起与BZ相反的生理效应;阻断剂： 与Ａ型和Ｂ型都能结合 竞争性地分别阻断激动剂和反向激动剂的作用 但不影响二态动态平衡 BZ的耐受性，依赖性，停药反应可能与BZ受体平衡向Ｂ型移动有关。;[PK] 口服吸收良好 口服吸收快慢有差异 Im吸收不稳定 血浆蛋白结合率差异大 脂渗性高，迅速分布至脑和其他组织 再分布：再分布至脂肪和肌肉组织 Ｖd大，１Ｌ／ｋｇ 易通过胎壁影响胎儿 易经乳汁分泌;;不良反应： 一般不良反应 后遗效应 过敏 过量中毒 较少危及生命 致畸，妊娠期尤其妊娠前三个月应禁用 依赖性和成瘾性：徐缓抑药（１ｗ内），连续应用数周或数月可以产生依赖性。突然停药可产生戒断症状。 重症肌无力，青光眼，孕妇哺乳妇禁用。;作用于5-HT系统的药物;适应症 １、焦虑 对记忆影响小，无成瘾性起效慢（２－４Ｗ） ２、抑郁症 对伴有焦虑的抑郁症疗效优于丙米嗪 ３、迟发性运动障碍 ４、小脑共济失调;（二）5-HT再摄取抑制剂 帕罗西丁（5-HT再摄取抑制剂）FDA批准的抗焦虑药 文法拉辛（5-HT、NE再摄取抑制剂） 较ＢＺ抗焦虑作用强 良好的耐受性，依赖性和停药反应发生率低 起效慢（1-3W） 疗效更显著 ;与丁螺环酮比较，文法拉辛在治疗伴随抑郁的广泛性焦虑障碍（GAD）疗效更显著 对焦虑