药物代谢性相互作用.pptxVIP

药物代谢性相互作用;前言;一、血的代价孙忠实教授资料;一、血的代价 孙忠实教授资料;一、血的代价 横井毅教授资料;美国死亡原因的第6位JAMA279：1200-1205，1998;不良反应;二、问题的提出;三、P450酶及其分类;P450据其氨基酸序列的统一命名;表1 人体P450家族及亚族;单个P450在药物代谢中的份量;CYP2D6等位基因多态性的种族差异;四、P450与药物代谢 很复杂，已明确的可归纳如表2：;表2-2 主要被CYP2C9代谢的药物（底物）;表2-3 主要被CYP2C19代谢的药物（底物）;表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）;表2-4 主要被CYP2D6代谢的药物（底物）;表2-5 主要被CYP2E1代谢的药物（底物）;表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）;表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）;表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）;表2-6 主要被CYP3A4代谢的药物（底物）;P450酶的诱导与抑制;P450的遗传多态性(Genetic polymorphism),使药物代谢存在种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。 一般分为两种表型：慢代谢型(poor metabolizer)和快代谢型EM(extensive metabolizer)。 表型分型可用药酶的特定底物作为探针或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人的PM和EM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。 PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高。例：日本人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。 ;表3 P450酶的诱导剂和抑制剂;表3 P450酶的诱导剂和抑制剂;表3 P450酶的诱导剂和抑制剂;典型事例1.特非那定;当合并用CYP3A4抑制药物（如大环内脂类抗生素，唑类抗真菌药，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使代谢受阻，血药浓度上升，使QTc延长，最终发生Tdp(尖端扭转型)室性心动过速致死。 FDA与1998年2月将特非那定撤出市场，其他国家改为处方药限用。 美国强生停产息斯敏，我国西安杨森公司将其由25mg改为3mg，既保留抗过敏作用，又最大限度降低ADR。;2.美贝拉地尔; 并用致4例严重心源性休克，1例死亡（包括普奈洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、以及美托洛尔加尼索地平）。 使环孢素血药浓度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%； 使特非那定、阿司米唑、西沙必利血药浓度明显增加，QTc延长致严重心律失常； 使他汀类调血脂药血药浓度增高而显著增加横纹肌溶解的危险。 ;3.大环内脂类抗素;4.葡萄柚汁，即胡柚汁英名文Grapefruit juice(GFJ);GFJ对各药生物利用度增加的影响不尽相同。 5%的有：尼索地平、尼莫地平、特非那定、沙奎那韦、辛伐他汀。 15~20%的有：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普罗帕酮、17 β—雌二醇。 30~40%的有：环孢霉素、地尔硫卓、炔雌醇、咪哒唑仑、三唑仑、维拉帕米。 60%的有：硝苯地平。 70%的有：奎尼丁。 80%的有：氨氯地平、茶碱、泼尼松、醋硝香豆素。;5.H2受体阻滞剂对P450酶的作用;6.唑类抗真菌药P450酶抑制剂;使甲泼尼松发生肾上腺功能抑制。 使苯妥英、奎尼丁发生中毒。 使华法令发生出血。 使一些钙通道阻滞剂发生心率加快、血管扩张以及血压过度降低。 使磺脲类降糖药发生低血糖等。 ;7.利福霉素类;影响较少或较少见的药物有：ACE抑制、对乙酰氨基酚、巴比妥类、氯霉素、地西泮、地高辛、地尔硫卓、多西环素、氟康唑、氟伐他汀、美西律、硝苯地平、尼索地平、黄体酮类、普罗帕酮、三唑仑、三环抗抑郁药以及齐多夫定等。;8.抗病毒药a.非核逆转录酶抑制剂;8.抗病毒药b.HIV-I蛋白酶抑制剂;唑吡坦、卡马西平、氯氮平、地昔帕明、匹罗齐特、利福平、利福布汀、氟西汀、某些β受体阻滞剂（如美托洛尔、普洛奈尔、噻吗洛尔）以及三环类抗抑郁药和甲硝唑等。 与治疗指数小的药物合用时更应谨慎。;药物代谢性DDI研究的意义;对我国药物代谢研究的建议孙忠实教授;2.建立有中国特色的各类药物的代谢体系。 3.加强中药的代谢性DDI研究，以完整制剂为主；在中成药基础上，加强中药饮片、主成份和原料药研究。 4.建立国家主持的协会。 5.创办国家性杂志—中国药物代谢杂志。 6.加强国际交流与协作，中、西药并重，研究与借鉴并重。