临床药理学药物基因组与个体化医学2017.pptxVIP

会计学; Outline;Part I：Pharmacogenomics and Pharmacogenetics;;Factors Contributing to Interindividual Variability in Drug Disposition and Action;Percentages of non-responders;Potential of Pharmacogenomics;;The Era of Genomic Medicine;Pharmacogenomics and Pharmacogenetics;Part II：Single nucleotide polymorphism (SNP);10q24.2;Difference in DNA sequence(SNP) Difference in encoding amino acid and protein structure and function;;等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染色体除外），因此每一种基因都有一对。 ;;Drug effect is determined by the polymorphism of drug metabolic enzymes，transporters and drug targets ;DME in human liver;SNPs and phenotype distribution of DME;Phenotype distribution of CYP2D6 and drugs metabolized by CYP2D6;;服用40 mg 奥美拉唑后;;根据CYP2D6基因型调整剂量;传统用药;ALDH2*2多态影响硝酸甘油的心血管效应; Examples of drugs “pharmacogenomic (PGX) testing proved to be bene?cial.;血浆Endoxifen浓度与CYP2D6基因型的关系;他莫西芬与CYP2D6;CYP2D6;续表;可待因与CYP2D6;原因分析：;2. 药物转运体基因变异与药物反应实例;多药耐药（multi?drug resistance, MDR）基因的产物 在ATP能量作用下排出细胞内底物，包括胆红素、抗肿瘤药、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素等 在血脑屏障脉络丛，P-糖蛋白抑制多种药物在脑中的蓄积，如地高辛、依维菌素、长春缄、地塞米松、环孢素、多潘立酮等.;2677G/T;多态性;多药耐药相关蛋白（multi-drug resistance protein, MRP）基因变异位点具有种族差异性。 已发现 MRP1 基因 SNP 变异位点 81个、MRP2 基因 41个、MRP3 基因 30个、MRP4 基因 230个、MRP5 基因 76 个、MRP8 基因 102个和 MRP9 基因70个。;MRP 的功能：肿瘤多药耐药、药物处置。 MRP2 为特异性有机离子通道蛋白，主要与铂类、依托泊甙、阿霉素、表柔比星等药物的耐药性和药物转运相关。 MRP1与乳腺癌、肺癌等耐药密切相关。;药物转运体的基因变异可导致抗肿瘤药物化疗敏感性的改变; MRP1 Arg723Gln 多态性可增加过表达MRP1细胞株对于柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱和长春碱的敏感性。;3.药物作用靶点基因变异与药物反应实例;基因或基因产物;ACEIs;;ADRB1 haplotype and mortality during ?-blocker therapy in hypertension;4. 药物代谢酶和靶点基因多态性综合作用实例;华法林起始剂量和毒性反应预测;CYP2C9*3纯合子病人每天只需 0.5 mg 消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需 5-8 mg (相差十多倍) 才能达到相同的治疗效果。 CYP2C9*3 病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性 。 华人与高加索人间的华法林维持剂量与VKORC1 -1639GA多态性间具有相关性。VKORC1变异可解释31%的维持剂量差异。 ;;WSD (mg/day) = [1.363+0.323 × (VKORC1 AG) – 0.33× (CYP2C9*3) + 0.618 × (VKORC1 GG) - 0.005 Age + 0.288 × BSA + 0.06 × AVR + 0.065 × Sex + 0.105 × Smoking habit + 0.042 × Atrial fibrillation + 0.138× Aspirin -0.152 × Amiodarone]2;?;Part II