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奥贝胆酸合成工艺研究 品种简介: 中文名称：奥贝胆酸 英文名： Obeticholic Acid 商品名：Ocaliva 分子式：C26H44O4 分子量：420.63 CAS 登记号：459789-99-2 研发公司：In tercept Pharmaceuticals 上市时间：2016年5月27日 药物类别：1类药新分子实体，优先审查 适应症：原发性胆汁性肝硬化 剂型规格：片剂5mg/10mg 售价：$5776.00（ 5mg*30） 产品简述： OCALIVA的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），奥贝胆酸是一种半合 成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物 X受体（FXR）的特异性激动剂，FXR是 表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的 关键调节因子。奥贝胆酸活化法尼醇 X受体，间接一直细胞色素7A1 （CYP7A1）的基因表达，CYP7A1是胆酸生物合成限速酶。奥贝胆酸由 In tercept制药公司研发成功，用于对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答 或不能耐受的患者。 奥贝胆酸是一个新的分子实体，尚未经批准用于其他适应症。 Ocaliva旨在 增加胆囊的胆汁，药物在临床研究评估涉及 216人，常见副作用包括皮肤瘙 痒、疲劳、腹痛、喉咙痛、眩晕和便秘。奥贝胆酸被授予孤儿产品开发办公室 授予的孤儿药。 OCALIVA 片剂以 5mg 和 10mg 的剂量用于口服给药。 片剂含 奥贝胆酸为活性成分及以下非活性成分：微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠和硬脂 酸镁。 膜包衣是含有聚乙烯醇部分水解的二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇 3350），滑石和氧化铁黄的 Opadry II （黄色）。 二、与同类药物相比的特点和优势 原发性胆汁性肝硬化（PBC），也即原发性胆汁胆管炎，是一种慢性肝内胆汁 淤积型疾病。患者早期通常无症状， 1/3 患者在几年后出现乏力和皮肤瘙痒症 状。通过血清碱性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常见的生化异常。PBC发病高峰 为 40 到 60 岁，随着时间的推移， PBC 发展为肝纤维化、肝硬化、肝代谢失 调，最终死亡。PBC是一种罕见的疾病（每100000名居民患病率1.91到40.2）, 患者主要为女性 （女比男 10:1）。 熊去氧胆酸（UDCA ）是唯一获批用于治疗PBC的药，于1997年在美国获 得批准，熊去胆酸能促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的干细胞凋亡及坏 死，是目前的治疗 PBC 标准。据估计，高达 40％的 UDCA 治疗患者对 UDCA 具有次优反应。 3期临床试验针对熊去氧胆酸治疗不充分或对其不耐受的患 者。 OCALIVA 的活性成分是奥贝胆酸（ obeticholic acid） ，是鹅去氧胆酸 （CDCA）的半合成类似物。 奥贝胆酸作用机制与UDCA不一样，是法尼酯衍 生物 X 受体（一种调节胆汁酸稳态的核受体）激动剂，亲和力比 CDCA 高约 100 倍。 三．知识产权和国内申报情况 1. 知识产权 简述：奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的 PELLICCIARI ROBERTO 发现并 申请专利，于2002年提交的PCT国际申请（国际公开号 W1），并陆 续在欧美日等主要国家获得授权。化合物专利尚未进入中国；工艺专利 CN105102425A;晶型专利，WO2013192097报道了奥贝胆酸的晶型 A、C、 D、F、G和晶型1 （无定形），该PCT专利指定国包括中国。申请的权利要求 多达106项，申请保护奥贝胆酸晶型 C、奥贝胆酸1型（由C型结晶奥贝胆酸转 化而来）制备方法及奥贝胆酸相关杂质。 中国专利号 类型 申请日 申请人 法律状态 CN101203526B 化合物 2006-05-19 伊来吉尔瑞公司 授权 CN104781272A 晶型 2013-06-17 英特塞普特医药品公司 实质审查 CN104853758A 适应症 2013-11-26 英特塞普特医药品公司 实质审查 CN105102425A 制备方法 2013-10-25 英特塞普特医药品公司 实质审查 CN102282127A 衍生物 2009-11-19 英特塞普特医药品公司 实质审查 2•国内申报情况 简述：目前国内还没有上市销售，In tercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区 的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内 也暂无其它企业申报。 四、市场情况 同类药及所调研品种的市场情况 奥贝胆酸最主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸。血清抗线粒体抗体是诊断 PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA ）是惟一经随机对照临床试验证实的 治疗PBC安全有效的药物。熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所 致的肝细胞凋亡及