质量标准与安全性检查西安.pptVIP

;第一部分 安全性研究与药品质量标准制订 质量标准的目的：安全性、有效性、质量可控性 药品的批准文件：批准件(批准文号)、质量标准、说明书;一.药物的非临床安全性研究;生殖毒性试验 （生殖功能、致畸、围产期),说明书中孕妇用药的A、B*、C**、D**、X*** ,性激素、农药、有机溶剂 遗传毒性试验 （基因突变、染色体畸变）马兜铃酸、亚硝胺、环氧化物 致癌试验 （致突变剂、长期用药）苯、亚硝胺、黄曲霉毒素、砷、铅、铬、镉 、镍 依赖性试验 (精神依赖、身体依赖)镇痛、??静药、中枢兴奋药;一般安全性试验（中枢神经系统-重金属、农药，心血管，呼吸系统，植物神经系统、消化系统、泌尿系统.过敏、刺激性、溶血试验） 毒代动力学试验:推定临床剂量、限值标准 内分泌毒性试验 :植物激素，二恶英 免疫毒性试验: 免疫抑制剂，抗原性、中药 非临床安全性试验为质量标准中制订杂质的测定限值提供依据，如有机溶煤残留;;三. 危险性评价;有关基本概念和定义;危险性评价过程;RfD时选用不确定系数和校正系数 ;　例: 溶剂残留量浓度限度（Ｃ）计算 PDE：人每日对溶剂可接受的最大摄入量 PDE=NOEL x体重调节 /F1xF2xF3xF4xF5 NOEL：动物不反应量，F1 种间差、F2 个 体差、F3 研究时间、F4 严重系数、F5 可 变系数 Ｃ=1000 x PDE /剂量 乙腈： C=1000 x 4.1mg /10g=410PPm;;四. 杂质与安全性;已知杂质检查:“质量控制和安全性需要” 葡萄糖注射液中5-羟甲基糠醛 地高辛中洋地黄毒苷 安乃近中4N-去甲安乃近 缩宫素与升压素 青霉胺中的青霉素 四环素中的差向脱水四环素; 不溶性微粒和可见异物---血管栓塞(肺,脑)形成。 注射剂每ml中10微米以上 不得过25粒，25微米以上不得过３粒。（显微记数法，光阻法） 静脉滴注用乳剂 注射用混悬液，不得用于静脉注射和椎管注射。 滴眼剂主药10微克中大于50微米粒子不得多于2个，不得有大于90微米的粒子。 “微粒限值标准的安全性未经过临床和实验验证”; ;溶出度—生物利用度，过量不良反应（苯妥英钠、洋地黄）缓释、控释、迟释制剂有效性、安全性的变化 防腐剂、附加剂用量的限制：苯酚0.5%，甲酚0.3%，焦亚硫酸钠0.1%-0.2%，吐温80的危险性和应用在研究中（安全性、用量、质量问题） 微囊、微球、脂质体制剂的安全性和质量控制：包封率、突释效应、渗漏率、氧化指数、粒径及其分布 ;重金属---铅，镉，汞，铬，镍，1~10PPm砷和硒 砷0.4~5PPm, 硒50PPm;农药残留-神经毒性:含氯农药(6660.2,DDT0.2,五氯硝基苯0.1等),有机磷（对硫磷0.05,乐果0.1,甲胺磷0.1,敌敌畏0.2等).氨基甲酸酯类(西维因2.0叶蝉散等) 除虫菊类(低毒,低残留,溴氰菊酯0.5,氰戊菊酯0.2);无菌---感染,注射剂,手术、烧伤、严重损伤局部用药 微生物限度检查——感染 热原、细菌内毒素---发热，降压，休克 （限值:L=K/M K为人每公斤体重每小时最大可接受的内毒素剂量,即300内毒素单位/60Kg·h 或185EU/m2·h,M为为人每公斤体重每小时最大供试药品剂量,特殊情况做必要调整）;异常毒性检查---急性毒性杂质(抗生素,中药注射剂,生化药品，生物制品) 降压物质检查--- 组胺、类组胺物质(抗生素,生物制品,动物提取物),心血管反应杂质 过敏反应检查---致敏物质(右旋糖酐,细胞色素C). 溶血，凝集---血液系统毒性反应，静注 刺激性---致炎症和疼痛的制剂(浓度、给药途径) 升压物质—升压素（垂体提取物）;化学药品---聚合物(变应原，抗生素，分子排阻色谱法)、晶体和手性药物(生物特异性) 中药注射剂：蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子，“干扰试验与方法研究” 医疗器械---细胞毒性试验,生物相容性试验(细胞,组织，血液变化) 生物制品---病毒外因子检查，外源性DNA残留，菌体残留，抗生素残留;第二部分注射剂的安全性检查;一、注射剂安全性检查法项目设置;1.中药注射剂安全性检查法项目设置;如注射液为肌内注射，可设异常毒性、热原（内毒素）、过敏反应物质等检查项。“必要时设刺激性项” 如注射液为静脉注射，必需设包括异常毒性、热原（内毒素）、过敏反应、降压物质、溶血与凝聚等所有安全性检查项，其中热原(内毒素)检查项,应以热原检查为主。“临床类过敏反应与降压物质有关应加以重视”;2.对化学药品（包括生化药品）