恶唑类化合物的合成方法综述.docx

第 一 章 ： 恶 唑 类 化 合 物 的 合 成 方 法 综 述 1.引言： 含有两个杂原子且其中一个杂原子为 N 的五元环体系叫唑 ,数目很多。根据杂原子在 环中位置不同 ,有可分为 1， 2-唑和 1， 3-唑。五元环中杂原子为 N 、 O 的化合物是恶唑类 化合物，其种类较多，有恶唑 (1)、恶唑啉 (2)、恶唑烷 (3)、恶唑酮、苯并恶唑 (4)等。 恶唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有恶唑环的化合物具有生物活性 [1] 。例如 2-氨基恶唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用 [2] 。同时它们在中间体、药物合成 中也具有广泛的用途 [3， 4， 5] 。分子结构中含有恶唑环的聚苯并恶唑 （5）是耐高温的高聚物 [6] 恶唑（ 1）是 1， 3 位含有 O、 N 原子的五元环 ,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液 体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何 的正常的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做恶唑啉或 4,5－二氢唑啉 （2）和恶 唑烷或四氢恶唑啉（ 3）。 [1]虽然恶唑环这个名称还是 Hantzsch 在 1887 年确定的，但一向没有人作过大量深入 [1] 的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出 现，才推动了恶唑的研究。青霉素本身虽没有恶唑环，但它最初是疑为是属于这个环系 的。青霉素实际含有一个噻唑环，而恶唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重 要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了恶唑。下面我们就将恶唑类化合物的合成方法 进行综述。 2.合成方法 恶唑类化合物可由提供 N， O 原子的化合物来合成。 2.1.Cornforth 法合成恶唑环 1947 年由 Cornforth 等人首次合成第一个含有恶唑环的化合物 据此设计合成恶唑 -4-羧酸乙酯的路线如下 [7] 。 [7] 。其过程如下： 2.2. 碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法 用 3-酰氨基 -2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到恶唑化合物 2.3.由西佛碱氧化法合成 [8] 在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成 芳基-5-甲氧基恶唑化合物 [9] 下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率： 表 1 2.4 用 α-酰胺基羰基化合物脱水环合合成 α-酰胺基羰基化合物脱水环化是恶唑的重要合成方法。 2.4.1. Robinson-Gabriel 法合成 Robinson-Gabriel[10]法是合成恶唑的一种典型方法，将 α-酰胺基取代的酮由 2- H2SO4 或 P2O5 、 SOCl2、 PCl5 等脱水剂处理，环合而成恶唑环（ α-酰胺基取代的酮经过酮肟还 原、酰化来制备），通过示踪原子 O O HCOCH 2COCH 3 NH 2 C 2H 5O O 表明恶唑中的氧来自酰胺基 O 表明恶唑中的氧来自酰胺基 。 C2H 5O O NH O H P2O 5 C2H5O 采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从 和酸酐作用取得： N O [12] α—氨基酸 如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的恶唑。 用达金 — 韦斯特（ Dakin-West） [13] α- 氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应， 氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐 - 氮杂内酯 （6）,它的活泼 CH 原子团在碱的影响 下失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的 C-C 键，水解脱羧得到 α- 酰氨基酮（ 7）。 α- 酰氨基酮（ 7）进一步脱水得到恶唑 [14] 。 二芳基恶唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基 氧化成醛，最后由 POCl3 脱水环合 [15]而得。 后来人们对此进行了改进，在碱性条件下 ,不经过羟基氧化而直接由 α—羰基和与羟 基相邻的碳原子结合而形成恶唑。若恶唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方 法通过芳基酰胺可以和醛基羧酸 [16]、醛基羧酸甲酯 [17]或乙酯先生成中间体，然后再进一 步接环，环合衍生得到恶唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下： 当使用 CHOCOOH 时，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰 化，再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。 如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氰酸酯作用后得到酮肟，再经还原