新药研发过程.pptx

新药的研发过程; 新药研究与开发的历程 新药的分类(SFDA) 新药开发的一般程序 新药研发的六个主要步骤 一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立 二、临床前研究 三、研究新药申请（IND，即申请临床试验） 四、临床试验+临床前研究（继续）补充 五、新药申请（NDA） 六、上市及监测 ; 新药研究与开发的历程;0;新药的分类(SFDA);新药的分类(SFDA);新药的分类(SFDA);新药开发的一般程序;发现新药的途径;; 图1-2 主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构;新药研发的六个主要步骤;;二、临床前研究;化学或生物实体的工艺研发及产品制备;Project evaluation;生物学特性研发及方案确立;生物学特性之药理学; 受试样品：API相关事宜； 实验动物：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物） 实验方法： -体外实验：分子水平--酶系统工作 -细胞水平：体外细胞培养和样品测试 -组织、器官水平 -整体动物实验 实验分组： 空白（模型）对照 阳性药对照 样品：低剂量、中剂量、高剂量 给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)； 生物统计处理;目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。 指导原则： “当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。 主要观察指标： 1、精神神经系统 2、心血管系统 3、呼吸系统 4、其它;目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性 反应和死亡情况。 动物： 样品： 方法：剂量选择 给药途径、体积 观察指标 结果：LD50或最大给药量 Note: LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全。 ;目的：观察受试样品连续给予动物后所引起的毒性反应和严重程度， 提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，确定无毒反??剂量。 动物： 样品： 方法：试验分组：对照组、低、中、高剂量 动物数： 给药方法： 检测指标： 一般观察、血液学、血液生化、尿液、系统尸解、组织病理学、心电图（只对犬）、其它； 恢复性观察 资料整理 ;目 的：观察动物皮肤接触受试物后所产生的刺激 反应情况。 试验材料：动物 受试物 试验方法：用药后不同时间，观察用药部位红斑，水肿情况。 结果判断：表1、2;根据受试物的化学结构、理化性质及对遗传物质作用终点的不同， 进行微生物回复突变试验、哺乳动物细胞染色体畸变试验、动物微核试验 1、微生物回复突变试验 组胺酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌 样品（溶媒，阳性药） 回变菌落数 哺乳动物肝微粒体酸（S9） 结果判定： （1）受试物诱发的回变菌落数增加，超过对照2倍，有 量效关系。 （2）某测试点超过对照2倍以上，可重复并有统计学意义。;2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 S9 结果判定： （1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。 （2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。 3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠—给样品(溶媒、阳性药) 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定： （1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。 （2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义的增加 ;1、一般生殖毒性试验 设计：合笼前给药，♂，60-80d，♀，14d。孕后雌鼠继续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。 2、致畸敏感期毒性试验 设计：于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物。