原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估.pdf

. 原料药生产设备清洁验证的围和程度评估 全合成 前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分， 世界各国 GMP 均对 设备的清洁提出要求。我国新版 GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁 的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的 清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残 留物检验方法的灵敏度等因素。 美国 FDA 的 cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护 和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。 欧盟 GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁， 必须按照详细的书面操 作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在 使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全 清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是 否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法 的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过 一 个 或 多 个 化 学 单 元 反 应 及 其 操 作 制 成 的 ， 用 于 制 造 药 物 制 剂 的 活 性 成 分 ， 简 称 word 专业资料 . API(active pharmaceutical ingredient) 。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的 化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变 化，但在 API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物， 最终通常需要纯化。另外，由于 API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反 应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成 API 的一般生产工艺流程 ( 图 1) ， 所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。 API 生产中的污染可能更多地来自 于设备中物料的降解。 值得注意的是， API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的 反应，这种情况就需考虑交叉污染。 API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生 产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证 的围和程度显得十分必要和需要。 word 专业资料 . 2 原料药生产清洁验证围的确定 弄清楚清洁验证涉及的围是进行清洁验证的第一步。由于 API 生产线设备众多，占 地面积较大，为节省资本和空间，一些 API 企业会实行共线生产，即同一生产线， 某两种或多种产品会共用全部或部分设备， 那么是否需要每个产品都要做一次清洁验 证？是否该生产线中的每一个设备均要验证？这些都是需要确定的围， 通过科学的评 估缩小清洁验证的围，可大大减少清洁验证的工作量。 2.1 清洁验证参照物的评估 此步骤的评估主要是针对共线生产的产品。 清洁验证的目的是证明设备的清洗程序能 够清除设备部件上的活性药物残留物，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。因此 针对共线产品，首先需明确各产品的清洗方法是否一致。如果清洗方法不一致，则毫 无疑问地，每种清洁方法均需进行清洁验证；如果清洗方法一致，则需要评估选出较 难清洁的品种或中间体作为清洗目标物，即选择哪个产品或物质进行清洁验证。值得 注意的是，一般