美国药典溶出度试验方法的建立与验证指导原则的解读.docxVIP

0 0 美国药典溶出度试验 方法的建立与验证指 导原则的解读二1 2017.6.30 涵盖内容 ?总体评价 ?溶出介质 ?溶出仪器 ?实验设计 ?测定方法与验证 总体评价 JfF 总体评价-限度 ?限度范围应考虑的问题 1、 多批次的考量 2、 具有代表性 3、 具有针对性（针对重点药品） 4、 考虑样品的稳定性 总体评价-区分力 区分可能影响体内活性的改变 ?处方组成、API的晶型 ?关键辅料的品规 ?生产工艺 ?关键工艺参数等等  总体评价-稳定性 稳定性（重点是影响因素） 温湿度其他因素 温湿 度 其他因素 总体评价 总体评价-变异范围 总体评价 总体评价-变异范围 变异区间的考量 1、控制变异的原因 ?难以判断药 物处方工艺 的改变对溶 出度的影响 趋势 2、变异的控制 取样时间v 10分钟， RSD 20% 其他取样时间， RSD 10% 3、药物本身的原因 ?主成分 ?辅料 ?工艺 ?试验操作过 程 ?锥体效应 ?粘壁 ?转篮筛网等 药物本身的原因举例 含量均匀1 度差 生产过程 ［前后不一 溶出速率 不同 辅料的干 扰 ［胶囊和包 r $ 1 ［衣的干扰 1 1 z f w n 试验设计的原因举例 更换溶出类 调整转速 更换样品固［卜溶出介质的定装置 脱气 改变溶出的介质组成 溶出介质 溶出介质 溶出介质 溶出介质 溶出介质选择的基本原则 应考察API及制剂的理化性质和介质对API 的影响： 溶解性 稳定性 | J 尽可能模拟药物在体内释药过程的环境 漏槽条件(SINK CONDITION ) ? 在静态循环溶出装置中 随着溶出的进行 杂质中药物浓度f 浓度梯度(Cs-C) J 扩散动力J 3倍以上。溶出速度 3倍以上。 ? ☆漏槽条件：溶出介质量应超过药物全溶时所需量，至少 ? ☆如果溶出介质的区分力足够，且经过验证，不满足漏槽条件也是允许的。 释药介质的基本种类 1、 水（适合非pH依赖释药） 2、 pH1.2-6.8的溶液（速释制剂） 3、 pH1.2-7.5的溶液（缓释制剂） 4、 人工胃液2h+人工肠液 5、 水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐等） 6、 缓冲盐水+表面活性剂（SDS或SLS、胆酸盐 等） 7、 有机溶媒（不推荐） 8、 其他如：结肠、口腔、眼内释药等特殊介质 关于表面活性剂和有机溶剂 有机溶剂：在进行工艺摸索溶出比对时可以使 用，在拟定质量标准时不建议使用。 表面活性剂： 1） 必要时可添加。 2） 所使用浓度应在多水平进行考核。 3） 应通过考核耐用性，确定是否规定表面活性 剂的纯度。 所用缓冲盐与酸的浓度如影响溶出效果时， 也应予以考察。 其他因素 体积酶的加入* — 体积 酶的加入 * — 脱气处理 体内外相 关性介质 1 1- 1 1- 溶出介质 体积 ? 500-1000ml ? 900为最常用 常用 特殊情 特殊情 ? 2L-4L （基于药物浓度与漏 槽条件） ?使用大溶出杯，进行验证 溶出介质 溶出介质 溶出介质 溶出介质 脱气处理原 因 脱气处理 原 因 方 式 ?气泡附着于药物与篮网表面成为溶出屏障。 ?气泡使颗粒粘附于杯壁或装置上，影响溶出 ?气泡增加颗粒的浮力使溶出增加。 ?气泡降低颗粒的表面积使溶出下降。 ?短时间加热 ?过滤 ?真空抽滤 酶 ?允许添加酶的原因：因明胶表面会产生交联， 影响溶出度测定结果，但在体内由于酶的作用， 不会影响药物的体内释放。 ?加酶的时机：当胶囊和明胶包衣片的溶出检查 结果不符合规定时，可在溶出介质中加入适量 的酶。 ?加酶的方式：pH小于6.8的可加胃蛋白酶，［pH 大于等于6.8的可加胰酶重测。 .! ?中国药典2015版删除了相关内容。 丨, 溶出介质休内外相关性溶出介质的选择￥I吸收的限速步 骤是溶出还是 渗透选择生物相 关性溶出介 质吸收部位已知， 确定转运机制 溶出介质 休内外相关性溶出介质的选择 ￥ I 吸收的限速步 骤是溶出还是 渗透 选择生物相 关性溶出介 质 吸收部位已知， 确定转运机制 溶出仪器 仪器/搅拌装置 卩1仪器WHUUII  溶出仪器 溶出方法 ?篮法 ?桨法 ?桨碟法 ?转筒法 ?流通池法 ?往复筒法 ?小杯法 溶出仪器 篮法与桨法 9.75*035 单位：txim 图I转篮装覺 425 14 8*5.0 - mm 0 T 溶出仪器 篮法与桨法一般要求 篮法与桨法 一般要求 ?符合药典相关规定 ?几何学与垂直度 ?晃动 ?篮与桨的垂直 ?搅拌速率 ?篮与桨的惰性 ?篮与桨的大小 ?篮法适用于： 易于漂浮的剂型（胶囊） 内容物分散缓慢的剂型 （缓释制剂） ?桨法适用于片剂、混悬剂 溶出仪器 其他装置适用制剂 1、 桨碟法和转筒法：透皮制剂 2、 流通池法：API溶解性很