钙通道阻滞药(评估).pptxVIP

心血管系统药理心血管系统药物：钙通道阻滞药、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药心血管系统常见疾病：心律失常、高血压、心力衰竭、心绞痛 离子通道概论及钙通道阻滞药[目的要求]了解 离子通道研究简史、离子通道特性和分类熟悉 作用于各离子通道的药物 掌握 常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米 地尔硫卓等）的特点 孔道特性（ Pore characteristic）门控过程（ Gating process ）结构和功能（ Structure and function ）？阐明细胞生物电现象的本质、疾病发生原因和疾病的防治（药物作用的分子机制） 离子通道(ion channels) 细胞膜中的跨膜蛋白质分子Voltage clamp technic（电压钳技术）Patch clamp technic（膜片钳技术） 离子通道(ion channels) 功能:是细胞产生生物电活动的基础离子通道的分类 A 按对离子选择性 钠通道、钾通道、钙通道、氯通道 B 按通道激活方式 1. 电压门控离子通道 钠通道 钾通道 钙通道 2. 化学门控离子通道 N-型Ach门控通道、氯通道化学门控离子通道电压门控离子通道的分子结构离子通道的同源结构电压门控离子通道的分子结构共同点通道蛋白质是由多亚基构成的复合体功能亚基是а亚基4个跨膜区 D: 6个跨膜片段(S1-S6) S4感受膜电位变化 S5 S6 与通道失活有关 孔道和S6片段内侧或外侧有药物结合位点钙通道电压门控离子通道的动力学过程 （门控机制）快反应细胞 0相Na+内流形成，速度快、幅度大（快反应电位）慢反应细胞0相Ca2+内流形成，速度慢、幅度小（慢反应电位）钠通道（sodium channels）均为电压门控离子通道，主要维持细胞膜 兴奋性和传导性。分类 神经类 骨骼肌类 心肌类心肌类 持久（慢）钠通道- 2相平台期 瞬时（快）钠通道- 0相除极化(传导性) 4相除极化(自律性)内向钠电流（INa）钠通道（sodium channels）钠通道特征：①电压依赖性及对Na＋的高度选择性②激活（1ms）和失活（10ms）速度快 ③有特异性激活剂BTX（树蛙毒素）和 拮抗剂TTX（河琢毒素）钙通道（calcium channels） ? 为 [Ca2+ ]0 内流通道，调节 [Ca2+ ] i 浓度 ? 有二类： A 电压依赖钙通道： ① L型：心肌细胞兴奋时外钙内流途径 功能： 慢反应细胞0期除极，2期平台期 ② T型：分布于传导组织，调节心脏自律性 B 受体调控性钙通道 存在于细胞器，储钙释放通道 Ca2+诱发Ca2+释放 电压门控性钙通道特征①电压依赖性②激活速度缓慢（20-30ms） 失活速度慢于激活速度（100-300ms）又称慢通道，在心肌细胞膜上Ca2+通道尚未激活时，Na＋通道即已失活③对离子选择性低钾通道（potassium channels） 电压依赖性钾通道 1. 延迟整流钾通道（KV）: AP3期复极，外向电流 (Ik) 1）慢激活整流钾通道，电流为 （Ik s） 膜复极化 2）快激活整流钾通道，电流为 (Ik r) 3） 超快速延迟整流钾通道，电流为 ( Iku r ) 调控心房复极，与房性心律失常有关 心肌细胞AP复极3期胺碘酮延长APD电压依赖性钾通道2. 瞬时外向钾通道 电流为 IA/Ito ， AP的1期复极 3. 起搏电流 ( If ) 自律细胞的4期自动除极 窦房结、房室结和希浦系统的If之一 (决定自律性) 特点钾和钠共同携带的内向电流 由膜的超级化激活内向整流电流 受 Adr和Ach的调节，对心率产生影响 钙依赖性钾通道多分布于血管平滑肌开放因素：[Ca2+]i增加或膜去极化 钾通道（BK）开放→K+ 外流→ 膜复极化超极化 → 血管扩张 作用： 负反馈调节 内向整流钾通道（1）内向整流钾 通道： IK1 维持4相RP及参与AP的3相复极（2）ATP敏感的钾通道：IK(ATP) 分布于骨骼肌、心肌、血管平滑肌、内分泌细胞 开放因素：心肌缺血、缺氧、ATP减少时 钾通道开放药使血管平滑肌IK(ATP) 开放→钾外流 →C膜超极化→ [Ca2+ ] i ↓ →血管扩张 开放剂：吡那地尔、二氮嗪 抑制剂：格列本脲、甲苯磺丁脲 （3）Ach激活的钾通道: I K(Ach) 。 存在心房、窦房结、房室结细胞 [Ach+M2-R] → 通道开放→静息膜电 位超极化 → ↓窦房结起搏（负性频率）。 通道与心肌细胞动作电位（AP）的关系 快反应细胞AP 心房肌、心室肌、蒲肯野纤维 0期：快钠通道介导Na+内流 4期：起搏电流（If）介导Na+内流、K+外流 慢反应细胞AP 窦房结、房室