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药物化学笔记 新药的发现研究包括的内容（ ） a.靶分子的迭择b.靶号予的确定a先学化金扬的龙规 D.先导化合物的优化E.靶分壬的犹化 Z药物的质量标准中的童要指征为（ ） A.药物的槌定性B.药物电地度G药物的结构鋼证 D.药检融崟血1度E.药物妁分析方法 3.由不同厂家生产的有相同活性成分的药品，具有相同的（） A. 4t学圣B*商器名匚通甩老D,国际非专利药品名E.俗名 TOC \o 1-5 \h \z L药篇的内在境量主要指药扬的_ 疗效 和 干ass ? 药沏的地度反映的是药物的外在质量，主要考虑药物的 科 #u , ABS q 常见的药物作用祀点有一 燮体、聲 、 ■子通E , 厠K 、 药物的有效性是^期临床研究的内號：药代动力学性质是丄期 临廉研究的内容 NCE 是指 o 理化性质是指一个分子中所包含的官能团加合起来所表现出的物理和化 学性质1?脂水分配系数与生物活性 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）卩是药物在正辛醇（1-octanol） 中和水中分配达到平衡时浓度之比值，即 P=Co/Cw,常用logP表示， logP=log （ Co/Cw） P值越大，贝U药物的亲脂性越高。对于作用于不同系统的药物，对亲脂性 的要求不同。 一般来说，脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最好的药效。 酸碱性与生物活性 多数药物为弱酸或弱碱 的离子化程度以醋酸和甲胺为例，pKa的计算如下:离子型与非离子型（分子型）分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决定 如果知道该分子中官能团的pKa和分子周围环境的 的离子化程度 以醋酸和甲胺为例，pKa的计算如下: 臥宀H七空妙L (ch3co2h] (CHaNHjl 巴比妥 酸(barbitaI acid)的pt￡d为4」2 * 在pH?.4时，99%以上解离，以鹳子状态 存庄，不能透过细胞膜和血脑屏障，故 无镇静作用#异戊巴比妥(amobarirital) 的pKk为在pH为7.4时耒解离(酸 形式)占79.9%,离子化(共犯诚)占 20J%. 8.0=7.4+luglS|/[W] 0.6 = Wg[酸卩 |碱]lO 8.0=7.4+luglS|/[W] 0.6 = Wg[酸卩 |碱] lOaj=|??l/|lW] = 3J6/i 酸形式百分比=X 100=79.9^ 当药物分子中含有双键，或有刚性或半刚性的环状结构时，可产生几何异 构体。 几何异构体的理化性质和生物活性都有较大的差异 光学异构 、光学异构分子中存在手性中心，两个对映体互为实物和镜像，又称为对 映异构体。 A对映异构体：除旋光不同外，其他物理、化学性质相同 、蛋白质都是有L-氨基酸组成，因此也具有手性 、受体与两个对映异构体形成的复合物为非对映异构体 对映异构体活性的差别: 药物受体立体互补性不同+体内药代动力学不同 构象异构: 分子势能最低的构象称为优势构象 药效构象： 药体与受体作用时所采取的实际构象 构想等效性: 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的作用机制引起相同的药理或 毒理效应 对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关的酶或受体 来设计药物，被称作 合理药物设计 组合化学： 1将基本小分子模块，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合 2小分子模块：氨基酸、核苷酸、单糖、各种杂环等。 3得到大量具有 “结构多样性 ”的特征分子。 4非合理药物设计。 高通量筛选 （High Throughput Screen，HTS ） 1酶、受体、离子通道等药物靶标可纯化鉴定； 2建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型； 3灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选； 4自动化操作系统； 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选； 是组合化学能否实施的一个关键 . 先导化合物的发现途径： 1 、从天然产物得到； 2、以现有药物作为先导； 3、用活性内源性物质为 先导； 4、利用组合化学和高通量筛选得到； 5、利用计算机进行靶向筛选得到 先导化合物优化方法： 传统：电子等排、前药、软药、氢化物置换； 现代：计算机辅助药物设计 以氢化物置换规则为基础， 从周期表中第四列起， 任何一个元素的原子与 一个或几个氢原子结合成分子或原子团后， 其化学性质与其邻近的较高族元素相 似，互为电子等排体。 （ 1 ）一价电子等排体 卤素和XH，基团，X=C、N、0、S （2）二价电子等排体 R-0-R、 R-N H-R 、 R-CH2-R、 R-Si-R （ 3）三价电子等排体 -N=、 -CH= （4）四价电子等排体 =C=、 =N=、 =P= 前药设计的目的 --提高生物利用度和生物膜通透性，提高靶向性，延长作 用时间，改善水溶解性、稳定性、不良气味，发