不对称取代的二氨基二羧酸衍生物及其制备方法.docxVIP

PAGE PAGE 1 不对称取代的二氨基二羧酸衍生物及其制备方法 专利名称：不对称取代的二氨基二羧酸衍生物及其制备办法 技术领域：本发明涉及新的不对称取代的二氨基二羧酸衍生物及其制备办法。不对称取代的二氨基二羧酸衍生物是肽合成的实用的中间体。在J.org.Chem.1980，45，3078-3080中，描述了不对称取代的二氨基二羧酸衍生物，其用混合的科尔伯(Kolbe)合成法来制备。其中对称副产物的分别是不胜利的。从Tetrahedron Lett.30，1982，33，4727-4730中还知道用复杂的九步对映挑选合成法来制备不对称取代的二氨基二羧酸衍生物。意想不到的是现已发觉了新的不对称取代的二氨基二羧酸衍生物，其是肽合成的实用的中间体，并是含有非自然?氨基酸的化合物。因此，本发明是涉及下式的不的不对称取代的二氨基二羧酸衍生物。式中A和B在各种状况下互相自立地代表-OR基，其中R代表含有1-10个碳原子的随意地单或多卤代的直链，支链或环状的烷基、苯基或-CH2-X基，其中X代表9-芴基、苯基、-OCH3、-CH2SO2CH3、-CH2SO2C6H5、-CCl3、-CH2-Y，其中Y代表卤素、对甲苯磺酰基、苯基或被卤素、-NO2或烷氧基随意地单或多个取代的苯甲酰甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-吡啶基或-SiR1R2R3基，其中R1、R2、和R3基在各种状况下互相自立地可代表含有1-4个碳原子的直链或支链的烷基或苯基，E和F在各种状况下代表含有1-10个碳原子的随意卤代的直链、支链或环状的烷基，或下式的基 式中W可代表9-芴基甲基或被卤素、-NO2、烷氧基或-CN或其中几个基团随意地单或多个取代的苄基，假如去掉氢原子，取代基E和F与氮原子一起形成下列环系中的一个上式中，假如A和B基不同，E和F可相同或不同，另一方面，假如A和B基相同，E和F一定不同。n代表2-10的整数，分子中的手性中央由用法的起始原料确定，二者都可具有L构型，或者二者分离具有D或D，L或L，D构型。本发明还涉及用混合的科尔伯合成法制备不对称取代的二氨基二羧酸衍生物的办法，其特征在于下式的庇护的氨基酸衍生物 式中A和E具有上述定义，而K代表一整数，与下式的氨基酸衍生物 式中B和F具有上述定义，而L代表一整数，K加L等于n，在铂金丝-石英电极上举行电解。在式Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ中，在各种状况下A和B都代表-OR基，其中R代表具有1-10个碳原子的随意地单或多个卤代的直链、支链或环状的烷基，例如随意卤代的甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，卤代的环已基、环戊基或环丁基，或苯基。R还可代表-CH2-X基，其中X代表9-芴基、苯基、-OCH3、-CH2SO2CH3、-CH2SO2C6H5、-CCl3、-CH2-Y，而Y是卤素、对甲苯磺酰基、苯基或被卤素、-NO2或烷氧基随意地单或多取代的苯甲酰甲基，例如对溴苯甲酰甲基、对氯苯甲酰甲基、等等，二苯基甲基、三苯基甲基、2吡啶基，或-SiR1R2R3基团，其中R1，R2和R3在各种状况下或自立地代表含有1-4个碳原子的直链或支链烷基或苯基优选的A和B代表-OR基，其中R代表9-芴基甲基、取代或未取代的苯基、苄基、苯甲酰甲基或随意卤代的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。E和F基团在各种状况下代表随意卤代的具有1-10个碳原子的直链、支链或环状的烷基，例如可随意地单或多个卤代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基，等等、E和F基还可代表下式的基 式中W代表9-芴基甲基或被卤素、NO2、烷氧基或-CN或其中几个基团随意地单或多个取代的苄基，例如溴苄基、二溴苄基、氯苄基、二氯苄基、硝基苄基、甲氧基苄基或氰基苄基，等等。假如氢原子去掉，取代基E和F还可形成一个上面已指出的环系。在各种状况下优选的E和F基代表下式的基式中W代表9-芴基甲基、随意取代的苄基或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。假如A和B基不同，二羧酸氨基官能团上的取代基可以相同或不同。假如A和B基相同，二羧酸氨基官能团上的取代基一定不同。二羧酸的手性中央由用法的起始原料的挑选来确定。它们两者都可以具有D构型，或者两者分离具有L或D，L或L，D构型，例如在用法N-E-D-谷氨酸A酯和N-F-L-谷氨酸B酯时，得到N′-E-N″-F-2，7-D，L-2，7-二氨基辛二酸单A酯单B酯。本发明的不对称取代的二羧酸衍生物可以由混合的科尔伯合成法来制备。在该办法中，合适的庇护的氨基酸衍生物在铂金丝-石英电极上举行电解。起始化合物在文献中是已知的，或者可用本技术领域中娴熟的技术人员熟知的办法制备。将氨基酸衍生物溶于在反应条件下是惰性的溶剂中。合适的溶剂是例如