溶出度指导原则解读.pdf

附件 1 普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容： （1）溶出度试验的一般要 求； （2 ）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法； （3）溶出曲线比较的统计学方 法；（4）体内生物等效性试验豁免 （即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验） 的一般考虑。 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时， 如何通过溶出度试验确 认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条 件进行了概述。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生 理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响， 因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制 剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： 1. 评价药品批间质量的一致性； 2. 指导新制剂的研发； 3. 在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大） ， 确认药品质量和疗效的一致性。 —1—啊 在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行 为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后 药品质量的一致性。 对于新药申请，应提供关键临床试验和 / 或生物利用度试验用样品以及其他人体 试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶 出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利 用度和 / 或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性， 推荐以下生物药剂学分类系统 （BCS）（Amidon 1995）： 1 类：高溶解性–高渗透性药物 2 类：低溶解性–高渗透性药物 3 类：高溶解性–低渗透性药物 4 类：低溶解性–低渗透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据， 也可用于预测能否建立良 好的体内 - 体外相关性 （IVIVC ）。在 37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在 250mLpH 值介于 1.0 和 8.0 之间的溶出介质中的浓度， 当药物的最高剂量除以以上介质中的药 物浓度小于或等于 250mL时，可认为是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定 且吸收程度高于 85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。 在禁食状态下，胃内滞留（排空） T50%时间为 15～20 分钟。对于高溶解性 - 高渗 透性（ 1 类）及某些情况下的高溶解性 - 低渗透性（ 3 类）药物制剂，以 0.1mol/L HCl 为介质， 在适当的溶出度试验条件下， 15 分钟的溶出度大于 85%时，可认为药物制剂 的生物利用度不受溶出行为的限制，即制剂的行为与溶液相似。在这种情况下，胃排 —2—啊 空速度是药物吸收的限速步骤。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在多种介质 中测定溶出曲线。 对于低溶解性 - 高渗透性药物（ 2 类），溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立 较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线。 对于高溶解性 - 低渗透性药物