Notch重组配体D1R在促进造血重建中的作用与机理.docxVIP

Notch 重组配体 D1R 在促进造血重建中的作用与机理 前 言 目前大剂量放化疗仍然是治疗恶性肿瘤的重要手段。这些治疗方案虽能强力杀伤恶性肿瘤细胞，但也会对正常组织和器官产生毒副作用，尤其是对电离辐射和化学药物高度敏感的骨髓组织，由此导致造血干细胞（hematopoietic stemcell，HSC）耗竭和全血细胞减少，进而诱发严重感染、出血、贫血等并发症，增加治疗相关死亡率。文献报道，高达 50% 的实体瘤患者和 80%以上的恶性血液病患者在治疗过程中会发生骨髓造血功能抑制，将近 10%的患者死于骨髓造血功能抑制引发的并发症。同时，造血恢复延迟直接导致治疗方案实施延迟或减量，影响放化疗方案的治疗效果，甚至导致无效治疗。造血恢复延迟导致患者不能接受标准的计划治疗方案，使患者治疗的相对剂量强度（实际剂量与计划剂量之比， relative dose intensity，RDI）大为降低，当 RDI 小于 85%会明显降 低化疗疗效。事实上，RDI 小于 65%对接受化疗的患者几乎没有收益，特 别是淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌等化疗敏感的肿瘤。大量研究证明， 造血功能受损是影响化疗方案 RDI 最主要的因素。 对于放疗来说，目前全世界公认的辐射防护药物是美国研发的含硫 类化合物衍生物 WR-2721，又名 Amifostine，国内商品名为氨磷汀，照 射前半小时应用有效，但是因半衰期短、胃肠反应重等副作用限制了临床 应用。后续美国波士顿大学研制的 EUK-400 被认为是最具治疗前景的新一代辐射保护剂，辐照前或者辐照后口服均有效，其长期疗效和副作用有待进一步观察。此外，针对放化疗所致的造血系统并发症，临床上以对症治疗为主，如血制品输注、细胞因子刺激等。此类治疗会引起一系列不良反应。首先，反复输注血制品不仅费用昂贵、机体容易产生抗体，而且输注本身具有一定风险，如过敏反应、感染其他传染病等。其次，临床应用最广泛的造血刺激因子，如 G-CSF（非格司亭、培非司亭）、GM-CSF（沙格司亭）、血小板生成素（thromobopoietin，TPO）、促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）、白介素-11（interleukin-11，IL-11）等，往往存在价格昂贵，起效相对缓慢，容易产生抗体等缺点。值得注意的是，在骨髓造血储备尤其造血干/祖细胞 （hematopoieticstem/progenitor cell，HSPC）明显减少的条件下，再次给予 G-CSF 等细胞因子刺激造血干祖细胞增殖和分化，反而容易过度消耗 HSC，进而加重放化疗的残存损伤，导致骨髓耗竭。 上世纪六十年代，Thomas 教授首次成功完成了全世界第一例异基因造血干细胞移植，这一创新性研究彻底革新了血液肿瘤患者的治疗方案，为临床肿瘤治疗开创了新纪元。面对异基因配型难、同基因脐血干细胞数量低等难题，大量科研人员致力于 HSC 体外扩增领域。但是，由于体外培养条件的不可控性，难以模拟体内天然的骨髓微环境，HSC 体外扩增研究遭遇瓶颈。近年来崛起的体细胞基因重编程技术似乎为 HSC 扩增提供了新思路，然而，大部分转录因子在塑造 HSC 的同时，也能诱发白血病，一定程度上增加了癌变风险。还有部分学者致力于发展细胞治疗策 略，这一方案同样依赖于 HSC 的归巢、自我更新和分化能力。因此，如何有效利用造血微环境中的基质细胞、细胞因子以及相关信号通路，寻找新的技术手段在体内促进 HSC 扩增、归巢、干性维持，避免恶性转化，对于促进 HSC 植入、加快造血重建、提高患者生存率具有重要意义。 尽管如此，受机体复杂造血微环境影响，体内扩增 HSC 以及造血重建的相关研究进展缓慢。所幸的是，近年来对造血微环境的研究取得了长 足进展，越来越多的治疗方向浮出水面。1978 年 Schofield 教授首次提 出了干细胞龛（niche）的概念，越来越多的研究表明 niche 是体内容纳 干细胞、调控其行为的细胞和细胞外基质微环境，它通过分泌各种造血生 长因子、与 HSC 直接作用等方式，调节 HSC 在正常和应激造血环境下的 存活、干性维持、增殖和分化，进而维持造血的动态平衡，参与的主要信 号通路包括 Notch、Wnt、Hedgehog、BMP、HOXB4、Tie2、Bmi、PU.1、GATA 及 Myb 等。最新文献表明，除了传统意义上的骨内膜龛和血管龛，事实上造血龛 内多种细胞类型均参与了 HSC 的调控，包括血管周细胞、窦状内皮细 胞、巨噬细胞、CAR 细胞、交感神经和非髓鞘性施旺细胞等，其中小动脉 窦状内皮细胞被认为是启动造血重建和再生的核心结构基础，在调控 HSC 再生过程中发挥着关键作用。在结构上，骨髓窦状内皮细胞缺乏基底膜、 薄壁，需要与周围造血细胞密切接触