苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药动学及生物等效性评价.docVIP

苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药动学及生物等效性评价 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药动学及生物等效性评价 1 1材料和方法 2 文2：富马酸酮替芬分散片在健康人体的药动学及生物等效性评价 6 1材料和方法 6 参考文摘引言： 10 原创性声明（模板） 12 文章致谢（模板） 12 正文 苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药动学及生物等效性评价 文1：苯磺酸氨氯地平片在健康人体的药动学及生物等效性评价 0引言 苯磺酸氨氯地平片（Amlodipine besylate），临床上主要用于高血压和心绞痛的 治疗 ［1］. 与同类型的其他药物相比，该药有服药量低、药效维持时间长等特点. 由于氨氯地平的血药浓度低，我们采用精确度和灵敏度更高的液相质谱联用法测定血浆中氨氯地平浓度.为确保用药质量，我们评价苯磺酸氨氯地平在人体内的生物效应，并对苯磺酸氨氯地平片和络活喜片在健康志愿者体内的药物代谢动力学和生物等效度进行了比较，旨在为临床合理用药［2-5］提供理论依据. 1材料和方法 材料 仪器TSQ型液相色谱质谱质谱联用仪，配有大气压化学电离源（APCI源）以及Xcalibur 数据处理系统，Surveyor输液泵（美国Finnigan公司）. 色谱柱ZorbaxXBDC18柱，5 μm粒径，150× （美国Agilent公司） 药品和试剂受试制剂： 苯磺酸氨氯地平片（陕西正康医药化工有限公司，批号， 5 mg/片）；参比制剂： 络活喜片(辉瑞制药有限公司生产，批号， 5 mg/片)；苯磺酸氨氯地平对照品（宁波大红鹰药业，含量%）；内标为盐酸苯海拉明（ 中国 药品生物制品检定所，含量%）；甲酸（分析纯，天津市博迪化工有限公司）和乙腈（色谱纯，天津康科德科技有限公司）；二氯甲烷和乙醚（分析纯，天津市博迪化工有限公司）；磷酸钠（分析纯，沈阳化学试剂厂）；空白人血浆（沈阳中心血站） 色谱条件流动相为乙腈水甲酸（80∶20∶, V/V/V）,流速为 mL/min,柱温为室温. 质谱条件检测方式为正离子检测，离子源为APCI源；电晕放电电流 μA；加热毛细管温度为280℃；气化室温度450℃；鞘气（N2）压力30 Arb；辅助气（N2）流量3 Arb；碰撞气（Ar）压力 mTorr；碰撞诱导解离（CID）电压分别为15 eV（氨氯地平）和25 eV（苯海拉明）；扫描方式为选择反应监测（SRM），用于定量分析的离子反应分别为 m/z 409→m/z 238（氨氯地平）和m/z 256→m/z 167（内标苯海拉明）；扫描时间为 s. 方法 研究对象与给药方案以标准二阶段交叉自身实验法，将18名健康男性志愿者随机分为两组. 试验第一阶段第一组口服受试制剂10 mg，第二组口服参比制剂10 mg. 经2 wk清洗期后，两组交换服药品种进行第二阶段试验. 受试者于每次试验前日20：00开始禁食，于试验当日07：00空腹按规定的剂量及方法给药，服药后4 h 和10 h进食统一标准午餐.服药前抽取空白血样4 mL，服药后2， 4， 6， 8， 10， 14， 24， 36， 48， 72， 96和120 h采集静脉血4 mL, 立即移入经肝素处理的试管中离心10 min,分离血浆,置于无菌干燥塑料管中, 于-20℃冰箱保存待测. 由于氨氯地平对光不稳定,因而采血过程避光操作，血浆样品均避光保存. 血浆样品的处理与测定取血浆 mL,加甲醇水（50∶50， V/V）100 μL,内标溶液（200 μg/L盐酸苯海拉明）100 μL，磷酸钠缓冲液（10 mmol/L, pH 12）500 μL,混匀；加提取试剂乙醚二氯甲烷（2∶1， v/v） mL,涡流1 min,往复振荡10 min, 离心5 min,取上层有机相于40℃空气流下吹干，残留物于100 μL流动相中溶解，取20 μL进行LC/MS/MS 分析. 标准曲线的制备取空白血浆 mL，加氨氯地平标准系列溶液100 μL，配制成相当于浓度为， ， ， ， 和 μg/L的血浆样品，每种浓度做两份样品，按操作，记录各色谱峰的峰面积. 以待测物浓度为横坐标，待测物与内标物的峰面积比值为纵坐标，用加权最小二乘法［6］进行回归运算，求得标准曲线回归方程，氨氯地平的线性范围为~ μg/L. 方法的精密度与准确度取空白血浆加入适量氨氯地平标准溶液，分别配制成， ， μg/L的低、中、高三个浓度的质量控制（QC）样品各两份，在1日内测3次，并以同法配制浓度连续测定3 d，1次/d，并与标准曲线同时进行，与配制溶液对照，求得本法的日内精密度和日间精密度. 提取回收率取空白血浆3份，加入适量氨氯地平标准溶液，分别配制