瑞蓝BDDE致癌风险评估-FDA.pdfVIP

瑞蓝凝胶 BDDE 致癌风险评估 P020023 瑞蓝（ Restylane ）凝胶包含 1,4- 丁二醇二缩水甘油醚（ BDDE ），该化合物在几种不同的检测系统中 均出现了突变。在其中一项研究中，对小鼠局部使用 BDDE 后，认为可能与肿瘤的形成有关。因此，应谨 慎地评估接受瑞蓝凝胶注射的患者所面临的潜在 BDDE 致癌风险。 下面列举两种测定人体过量摄入 BDDE 致癌风险的方法： 1）采用简单的线性外推法，以小鼠研究中导致肿瘤发生率增加的 BDDE 最低剂量为基 础，外推 10-6 风险度相关的剂量，并将该剂量转换为人体等效剂量； 2 ）采用剂量反应曲线模型假定肿瘤 发生率为 10% ，使用不确定性系数估算人体 10-6 肿瘤发生率对应的剂量。 最后用以上两种方法推导出的过 量摄入 BDDE 导致癌症风险 10-6 对应的人体等效剂量与接受瑞蓝注射患者摄入的 BDDE 剂量估算值进行 比较。 线性外推方法 BDDE 在污染物致突变性检测试验（ Ames 试验）和其它基因毒性试验中均出现了突变；但在 Giba-Geigy 小鼠致癌性试验得到的所有肿瘤剂量反应曲线模型数据不适合做定量风险评估。 对小鼠局部使 用阴性对照溶剂丙酮， 其发生肿瘤的概率， 远大于使用以下两种不同浓度 BDDE 后肿瘤的发生率。 故无法 因此外推出与风险最低或风险可接受度相关的用药剂量。 相反， Giba-Geigy 试验揭示雌性小鼠得淋巴恶性肿瘤的概率有明显的增加。 利用这些数据进行 BDDE 定量风险评估，用吸收途径外推法（ route-to-route extrapolation ）估算 BDDE 摄入量，用种间外推法 （interspecies extrapolation ）估算 BDDE 人类等效剂量，用低剂量外推法（ low dose extrapolation ）估 算与风险可接受度相关的 BDDE 剂量，或反之估算患者能接受的 BDDE 上限剂量相关的癌症风险。 局部给药剂量 丙酮对照 0.05% BDDE 0.2% BDDE 肿瘤发生率 2/100 （2% ） 3/49 （6.1% ） 5/50 （10% ） 吸收途径外推法 我们无法获取 BDDE 定量吸收途径外推的数据，从而也不能估算局部使用 BDDE 后其残留剂量。 Boogaard 等人于 2000 年研究发现， 缩水甘油醚被皮肤吸收的量多与少， 主要取决于其亲油性以及分子量。 Syracuse Research Corporation （SRC ）于 2003 年估算出 BDDE l 的醇- 水分配系数为 10-0.15 ，说明 BDDE 的亲油性不强，相比其他缩水甘油醚， BDDE 不容易被皮肤吸收。然而，在局部使用 BDDE 研究中发现， 丙酮溶剂有助于 BDDE 的吸收。 Giba-Geigy 小鼠试验没有提供 BDDE 被多大程度吸收方面的数据，我们 采用默认值 10% ，这是根据 Brown 和 Stratmeyer 于 2003 年发表的一篇关于其它毒物进入人体的接触途 径的综述里建议使用的百分比。 种间外推法 Giba-Geigy 小鼠低剂量试验中 BDDE 吸收总量估算公式： 每个应用 0.1 毫升 ×每周两个应用 ×104 周=20.8 mg/0.025 kg =832 mg/kg 采用默认的吸收途径外推系数 0.1 ，BDDE 吸收总量为 83.2 mg/kg 。根据体表面积转换，对应于小鼠 83.2mg/kg 的人体 BDDE 等效剂量为 6.7 mg/