单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展.docxVIP

单克隆抗体靶向治疗类风湿关节炎的新进展 风湿关节炎(Rheumatoid arthritis , RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身 免疫病，主要病变特点为滑膜炎，以及由此造成的关节软骨和骨质破坏， 最终导致关节畸形 和功能丧失⑴。全世界的发病率约为 0.5?1.0%,我国发病率在0.3?0.4% ,通常女性发病率 是男性的3倍。目前治疗RA的传统药物有三类： 非甾类抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿 药(DMARDs )和糖皮质激素等。近年来，随着对 RA发病机制的深入研究，发现一些免疫 细胞和细胞因子参与 RA病理发生过程，而针对RA发病过程中不同环节的生物学治疗已成 为目前研究的热点， 尤其是单克隆抗体药物问世， 代表着进入RA的靶向治疗时代。本文就 RA的发病机制及其单克隆抗体靶向治疗研究进展作一综述。 以T细胞为靶点的单克隆抗体治疗 多种T细胞在RA发病机制中起着关键作用， 它们通过直接接触或分泌炎性介质的方式 参与RA的发生和发展，① Th1/Th2及Th17细胞：自身反应性 Th1可产生IL-2、干扰素丫 (IFN- y等促炎细胞因子， 从而引起滑膜炎症， 而Th2细胞可产生IL-4、IL-10、IL-13等抑炎 细胞因子，具有免疫抑制作用， 因此RA的发生可能与Th1/Th2、促炎细胞因子/抑炎细胞因 子的失衡相关[2]。此外，Th17细胞是一类新型的CD4 + T细胞亚群，最具特征的是分泌IL-17 , Th17细胞的发现是免疫学史上的重大突破，对深入研究炎症及 RA的免疫学机制具有重要 意义[3];②细胞毒性T细胞(CTL ):活化的CTL细胞可通过分泌细胞因子 TNF- a及表达膜 分子FasL、细胞核因子kB受体活化因子配体(RANKL )诱导靶细胞凋亡，直接或间接造 成靶细胞的破坏，从而导致骨关节损坏；③调节 T细胞(Regulatory T cell , Treg):主要为 CD4+ CD25 + Treg细胞，调节机制与细胞毒 T淋巴细胞相关抗原 4( CTLA-4 )有关，CTLA-4 与T细胞共刺激分子 CD28共同享有B7分子配体，而 CTLA-4与B7分子结合后诱导T细 胞无反应性，参与免疫反应的负调节， Ehrenstein等研究发现RA患者CD4+ CD25 + Treg细 胞抑制效应T细胞增殖、细胞因子分泌的功能存在缺陷，表明 Treg细胞与RA发生有关。 综上所述，Th1、Th17及CTL细胞与RA的发生呈正相关，而 Th2及Treg与RA的发 生呈负相关，其中最重要的机制为： T细胞的活化依赖于双信号和细胞因子的作用，第一信 号来源于TCR与抗原的特异性结合，CD28与配体B7分子的结合为T细胞活化提供第二信 号，而CTLA-4分子表达于T细胞活化24小时之后，与B7结合力强于CD28⑷，因此这种 抑制性调控是针对活化的 T细胞，目标是下调已经出现的高强度特异性免疫应答，起到负 调节作用。 阿巴西普(CTLA-Ig )是一种将CTLA4的胞外区与IgG的Fc段融合构建的可溶性蛋白 ,它通过模拟CTLA4起到免疫抑制作用， 可选择性地调节活化的 T细胞，已于2005年在 美国、加拿大上市。阿巴西普结合甲氨蝶呤 (MTX ),用于经1种或多种DMARDs ,如MTX、 TNF- a拮抗剂治疗但应答不足的中至重度 RA成年患者，首次给药后的第2、4周再次给药， 以后每4周给药一次，剂量与患者体重有关，给药剂量分别为 500(v60kg)、750 (60?100 kg)、1000mg ( 100 kg),应以30分钟内静脉输注方式给药。 以B细胞为靶点的单克隆抗体治疗 随着对RA发病机理的深入研究发现 B细胞通过多种途径参与 RA的病理发生过程 ⑹， 因此日益受到关注。一方面自身反应性 B细胞可以作为抗原提呈细胞，导致自身反应性 T 细胞活化，促进了 RA的病情进展；另一方面 RA患者血清中IgG的糖链结构发生改变，从 而成为一种可引起免疫反应的自身抗原， 激活人体免疫系统， 产生自身抗体(称为类风湿因 子)，该自身抗体可与结构发生改变的抗体形成免疫复合物，沉积在关节腔内，激活补体系 统造成细胞的损伤。 CD20分子是表达于除浆细胞外的发育分化各个阶段的 B细胞，在B细胞增殖和分化中 起重要的调节作用 ⑺。目前以B细胞为靶点的治疗主要针对 CD20分子，利妥昔单抗是一 种能清除CD20+ B细胞的嵌合抗体，已于 2006年被美国食品药物管理局（FDA ）批准用于 治疗对TNF- a拮抗剂无效的活动性 RA ,其主要作用机理是通过直接诱导 B细胞凋亡、抗体 依赖的细胞毒性（ADCC ）及补体依赖的细胞毒性（CDC ）等方式发挥功能［8］。利妥昔单抗 的推荐剂量和用法是：首