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中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展 目录 TOC \o 1-9 \h \z \u 目录 1 正文 1 文1：中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展 1 1 肿瘤多药耐药经典途径 2 2 多药耐药的非经典途径 3 3 多靶点作用逆转机制 7 4 结论与展望 8 文2：胆囊恶性肿瘤的分子生物学研究进展 9 1　癌基因 9 2　抑癌基因 12 3　前景和展望 14 4　参考文献 15 参考文摘引言： 18 原创性声明（模板） 18 文章致谢（模板） 19 正文 中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展 文1：中药逆转肿瘤多药耐药的分子生物学机制实验研究进展 目前，化疗是 治疗 恶性肿瘤的主要手段之一，而在化疗过程中易产生肿瘤的多药耐药，大大降低了其疗效。因此，如何解决多药耐药就成为了提高化疗疗效，改善患者生活质量的关键问题。多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一个多基因参与的过程，涉及多种耐药相关蛋白［1］。不同肿瘤具有不同的耐药表型，可以是某种耐药基因表达，也可能是多种耐药基因同时表达的结果，而由于中药的多靶点作用，其可通过作用于多个耐药相关蛋白达到逆转多药耐药的作用。目前，中药抗多药耐药的作用研究已深入到分子水平。本文概述近年来中药在逆转多药耐药的分子水平的研究进展。 1 肿瘤多药耐药经典途径 P-gp蛋白介导的多药耐药是研究最多，机制最为明确的多药耐药产生途径，因此被称为多药耐药的经典途径。由MDR1基因编码的P-gp蛋白ATP依赖性的药物泵，其是通过水解ATP提供的能量，将进入细胞内的药物泵出细胞，使得细胞内药物浓度不断下降，最终使药物细胞毒作用减弱甚至丧失出现耐药［2］。中药下调P-gp蛋白的实验研究较多，下面就分体外与体内实验分别阐述。 体外实验研究解霞等［3］对川芎嗪(TMP)逆转多药耐药机制的研究显示MCF-7/ADM 细胞P-gp蛋白表达率为(±)％，而加入非细胞毒性剂量川芎嗪后，耐药细胞P-gp的表达率则降为(±)％（P），结果提示TMP能显著抑制MCF-7/ADM细胞 P-gp的表达。谢长生等［4］复方三根制剂对MDR细胞株K562/ADR和K562/VCR逆转作用的研究，结果复方三根制剂对K562/ADR 作用24，48，72 h后 P-gp蛋白表达量分别降为622±，730±，310±，而对K562/VCR作用24，48，72h后P-gp表达量分别降为1054±，775±，3393±，与空白对照组相比，能显著下调P-gp蛋白的表达，且有显著性差异（P），提示其逆转多药耐药的作用可能与其下调P-gp蛋白的表达有关。许文林等［5］对汉防己甲素逆转多药耐药机制的研究发现 P-gp蛋白在K562/ADM细胞中呈现高表达，经10μmol/L的汉防己甲素处理细胞48h后，细胞平均荧光强度减弱，P-gp蛋白的表达减少，另外经汉防己甲素作用后，K562/ADM细胞中的MDR1基因拷贝数明显下降(P) 体内实验研究李贵海等［6］粉防己碱对获得性多药耐药小鼠S180肿瘤细胞相关蛋白的调控研究显示单纯应用DDP的模型组，其P-gp蛋白的表达为±，而粉防己碱无毒性高低剂量组其表达分别降为±和±，且其抑制率显著提高,揭示逆转耐药的机制可能与其降低P-gp蛋白的表达有关。 另据实验报道，中药三氧化二砷、ECCG、甲基莲心碱、补骨脂素等也可下调P-gp蛋白的表达而达到逆转多药耐药的作用［7～10］ 2 多药耐药的非经典途径 由MDR1基因编码的P-gp蛋白过度表达介导的药物外排是产生MDR的经典机制，除此外，MDR还与多药耐药相关蛋白(MRP)、肺耐药相关蛋白（LRP）、谷胱甘肽Ｓ转移酶、拓扑异构酶、细胞凋亡等多种非经典机制密切相关。 MRP介导的多药耐药多药耐药蛋白1(MRP1)属于ATP结合的盒式(ATP-binding cassette，ABC)运输蛋白家族成员，它可以通过细胞膜转运多种抗肿瘤药，从而限制抗肿瘤药进入细胞［11］ 徐萌等［12］用汉防己甲素逆转肺癌耐药实验研究发现经汉防己甲素处理12，24，36 h后MRP蛋白表达量的表达分别为±，±，±，而对照组则分别为±，±，±，差异有非常显著性意义(P)，提示汉防己甲素可以下调肺癌耐药细胞MRP蛋白表达。成静等［13］对三氧化二砷研究显示MRPmRNA在耐药细胞A549/R中均呈过表达状态，A549/R细胞经浓度为，， μmol/L 的As2O3作用48h后，MRPmRNA的表达水平呈不同程度的降低，且随着其浓度增加，MRPmRNA表达水平逐渐下降。 另外，王利等［14］葛根素逆转人胃癌裸鼠原位移植瘤多药耐药性的体内实验研究显示5-