第四十四节 人工合成抗菌药PPT课件.ppt

对氨苯甲酸 磺胺甲噁唑 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 * 二 抗菌谱——较广（多数G+、G-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎 、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、 SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM） 无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 磺胺类药物属广谱抑菌药 * 选择： SD——脑膜炎球菌 SMZ——伤寒 SDM——疟原虫（麻风、结核） SML、SD-Ag——绿脓 * 三 作用机制 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成 由于磺胺类的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相 似，能与PABA竞争FH2(二氢叶酸)合成酶，使FH2不 能合成FH4或形成无效的伪叶酸，从而影响核酸和蛋 白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。 * 嘌呤、嘧啶 二氢 喋啶 L谷 氨酸 + + 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 一碳转移酶 合成蛋白质 二氢叶酸 合成酶 叶酸还原酶 外源性叶酸（人及动物） 磺胺类砜类 （-） PABA 甲氧苄啶 （-） * （1）酶提高识别力——与磺胺亲和力? （2）细菌改变代谢途径：自身制造PABA， 增加酶量，利用外源叶酸等 1、抗菌谱广？ 2、毒性低？ 3、首剂加倍？ 4、耐药性（交叉）？ 多数细菌有PABA途径 人体靠外源叶酸，不能自己合成 亲和力比PABA低5000-25000倍 同一机制 * 四 注意事项 磺胺药与二氢叶酸合成酶的亲和力较PABA与酶的亲和力小得多，因此应首剂加倍 脓液和坏死组织中含大量的PABA，可降低磺胺药的疗效，普鲁卡因可分解为PABA，也减弱磺胺药的作用，故有必要排脓并避免伍用普鲁卡因 * 五 耐药性 较易产生,磺胺药之间有交叉耐药性 机制： 合成过量的PABA 产生对磺胺药低亲和性二氢蝶酸合酶 降低细菌对药物的通透性而降低菌体内药浓 改变代谢途径而直接利用外源性叶酸 * 六 体内过程 1.吸收 用于全身性感染的药物，口服后吸收迅速而完全，4小时达高峰；而难吸收药物，在肠道内浓度高，可用于肠道感染。 2.分布 吸收后全身各组织和体液均可分布，在血中以两种形式存在：(1)游离型（有抗菌作用） (2)结合型（丧失作用，不透过血脑屏障，不易从肾排出） 但磺胺药与血浆蛋白结合率不同，其中磺胺嘧啶的血浆蛋白结合率较低，在脑脊液中浓度较高，所以为治疗流脑的首选药之一 * . 第四十三章 人工合成抗菌 Artificial synthetic antibacterial drugs * 人工合成抗菌药分类 喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物 * 第一节 喹诺酮类药物 一 概述 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1973） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979） 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 * 第四代 曲伐沙星（肝毒，停生产） 莫西沙星 克林沙星 1990年后上市 氟罗沙星 洛美沙星 左氧氟沙星 托氟沙星 司氟沙星 那氟沙星 阿拉沙星 巴洛沙星 帕珠沙星 西他沙星 吉米沙星 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性） 欧美已撤出市场 * 二 共同特点 1、抗菌作用 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣 原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 （3）PAE较长 2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广 4、不良反应较少 * 三 化学结构与作用关系 母核：4-喹诺酮 （3位均有-COOH） 1. 6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性，8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期 R7 Ｒ６ * 2. N-1修饰以环丙基团（环丙沙星）或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性，使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 3. 7位引进