环孢素与他克莫司对比副本PPT课件.ppt

分布对他克莫司不良反应的影响 他克莫司 常见(≥1/100；＜1/10) 不良反应 血液系统常见：贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、红细胞分析异常；神经系统常见：癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调 。 代谢 主要为肝脏（细胞色素P450-3A），部分在肠壁。 消除半衰期为10～27小时左右 他克莫司 主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4。 半衰期个体差异大：健康者全血平均半衰期23-46h 。 成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h；成人肾移植患者：15.6h CsA 肝功能不全者需调整剂量。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 排 泄 环孢素 他克莫司 药物过量时，透析不能清除!!! 不良反应 CsA与FK506的异同 CsA FK 多毛、齿龈增生 ＋＋＋ ＋ 高血压 ＋＋＋ ＋ 高胆固醇血症 ＋＋＋ ＋ 肾毒性 ＋ ＋ 高血糖 ＋ ＋ 神经系统 ＋ ＋ 两者肾毒性发生机制 血管损伤（内皮细胞损伤）——血栓性微血管病 血管收缩（入球小动脉收缩为主） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾小球低灌注、低滤过，GFR下降 慢性肾间质纤维化 与CsA增加TGF-β表达有关。 急性肾毒性 定义 肾小球滤过率、肾血流量可逆性降低，呈剂量依赖性 原因 强效收缩入球小动脉 激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统(RAS） 临床特征 开始治疗后早起出现 一过性血清肌酐升高 高血压 减低剂量或停药后迅速恢复正常 由下列因素介导 内皮素活性增强 血管紧张素II水平升高 内皮合成、分泌NO的减少 Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 慢性肾毒性 血流动力学改变导致结构改变 非剂量依赖性 不可逆 可以导致肾功能异常和ESRF 由下列细胞因子介导 转化生长因子(TGF-?) 血小板生长因子(PDGF) 成纤维细胞生长因子(FGF) 肿瘤坏死因子α(TNF-α) Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S):135S-138S Transplantation Proceedings 2004;36 (Suppl 2S): 220S-223S 减轻肾毒性的各种药物（1） 钙拮抗剂（CA）： 通过扩张入球小动脉，减低肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压，使GFR升高。 具有防护CsA-NT的CA有三类：（1）二氢吡啶类，包括硝苯地平、氨氯地平等。（2）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类，地尔硫卓。 二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收缩和传导等副作用小，为首选。 可编辑 可编辑 环孢素与他克莫司的区别 内容提要 药理学 药代动力学 不良反应（肾毒性） 血药浓度监测 药理作用 环孢素A （cyclosporin A，CsA） 他克莫司/FK506（tacrolimus） 环孢菌素是从土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。 他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。 环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。 环孢素作用机制 环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,主要作用在免疫反应的诱导期，即抗原识别和克隆增殖阶段，对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫有较高的选择性抑制作用。 抗原提呈细胞 T辅助细胞 CD4 供体 HLA IL-1 IL-2 T辅助细胞 CD4 T辅助细胞 CD8 IL-2受体 IL-2受体 IL-4,5,6受体 IL-4,5,6 CD4 CD8 B 细胞 B 细胞 CD4 CD8 B 细胞 补体激活 肾 脏 免疫反应的激活和扩增 细胞免疫 体液免疫 IL-2