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萘普生的生产工艺原理 2021-12-7 一、萘普生简介 本品为S构型,白色或类白色结晶性粉末,无臭或几乎无臭,无味。溶于甲醇和氯仿,不溶于水。 萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药,具有明显抑制前列腺素合成的作用,并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。 萘普生由美国Syntex公司开发,1976年在美国上市,1994年被美国FDA批准进入非处方药行列(商品名:Aleve),与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列成为世界消炎镇痛药市场的主要品种。 第一节 概 述 2021-12-7 目 录 1、概述 2、合成路线及其选择 3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理 2021-12-7 第二节 合成路线及其选择 一、(±)-萘普生的合成路线 (一)以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线 1、Darens反应合成法 2021-12-7 (１)在制备11-8时,估计有哪些副产物？如何幸免？ 1、使用毒性大的硝基苯为溶剂,使用乙酸酐或乙酰氯进行乙酰化收率有所提高。 2、在萘环的1位先引入保护基(磺酸基、卤素)后,再乙酰化,可大幅度提高收率。 乙酰化 估计产物:１位异构体 幸免措施: 2021-12-7 (２)Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时,常会有11-8副产物生成。 2021-12-7 工艺路线评价: 优点:原料易得,收率较高,成本较低,各步反应的工艺条件要求不高,易于工业化。 缺点:制备11-8反应收率偏低,副反应也较难控制,所用溶剂毒性大。 2021-12-7 2、氰乙酸乙酯缩合法 总结:原料易得,但步骤长,反应操作繁琐,收率较低。 2021-12-7 3、腈醇法 总结:11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡,收率较低。 同时,氰化钠剧毒。 2021-12-7 4、二氯卡宾法 总结:所用原料较廉价。然而二氯卡宾中间体活性高,副反应不可幸免。 2021-12-7 5、羰基加成法 评价:本法试剂消耗少,反应步骤也少,原子经济性好！ 2021-12-7 (二)以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线 1、直截了当重排法 讨论:反应机理如何分析？ 首先发生的是a-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift、 2021-12-7 2、a-卤代丙酰萘重排法 在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。 总结:本工艺原料易得,收率高,产品质量好,成本低 国内差不多成功应用于生产。 2021-12-7 (三)以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线 2021-12-7 (四)以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1、氯甲基化法 2021-12-7 2、直截了当羧烷基化法 总结:本法路线简捷,但具有萘环傅克反应的通病, 位置异构体难以幸免。 2021-12-7 小结: 萘普生的合成线路较多,各种方法均各有优缺点。目前,国内多以Darzens 法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基重排法组织生产。 2021-12-7 二、(±)-萘普生的拆分 1、有择结晶法 (±)-萘普生乙酯饱和溶液 加入纯的右旋单旋体(晶种) 降温析晶(收率63%,光学纯度大于98%) 总结:本法操作简单,然而经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作,总收率较低。 2021-12-7 2、生物酶法 利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用,使消旋体中一个光学异构体优先酶解,另一个因难酶解而被保留,进而达到分离。 总结:本法立体选择性强,条件温和,拆分率高,具有广泛的应用前景。但能否用于工业化生产,主要取决于酶的成本及其回收利用。 2021-12-7 3、色谱分离法 (1)柱前衍生化——色谱分离 (2)手性固定相柱色谱分离——直截了当分离 总结:色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。 然而需要特定设备条件,且常需用手性试剂衍生化或用价格 昂贵的手性固定相柱,有一定的局限性。因此,常用于常规或者生物样品的分析和小规模制备。 2021-12-7 4、非对映异构体结晶拆分法 (±)-萘普生 加入光学拆分剂(手性有机含氮碱) 两种非对映体盐 利用溶解度之差进行分离 得到左旋体和右旋体 总结:本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制,工业上常用葡辛胺为拆分剂。 2021-12-7 三、萘普生的不对称合成 1、分子内的不对称诱导合成 评价:L-酒石酸酯价廉易得,各步反应条件温和,产率高而且光学收率也特别高。国外已应用于工业生产。 2021-12-7 2、不对称催化合成 (1)不对称氢化 2021-12-7 (2)不对称的甲酰化 2021-12-7 小结: 目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多,然而不对称催化反应具有路线短、