口服固体处方工艺变更技术要求及案例分析(powerpoint 43页).pptVIP

常释制剂 应首先确认其BCS（生物药剂学分类系统） —药物的溶解性 —药物对肠壁的渗透性 BCS Ⅰ类 高溶解性、高渗透性 BCS Ⅱ类 低溶解性、高渗透性 BCS Ⅲ类 高溶解性、低渗透性 BCSⅣ类 低溶解性、低渗透性 第三十页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 高溶解性，高通透性的原料药 —餐后胃平均保留（排空）T50%是15-20min —当药物在0.1M盐酸中15min溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率。 —如药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。 —溶出比较试验 介质：建议首选900ml0.1M盐酸溶液 方法：转篮法（100r/min），桨法（50r/min） 如果15min＜85%，多种pH介质比较 第三十一页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 口服固体制剂处方工艺变更的技术要求及案例分析 第一页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 目录 变更的特点 总体研究思路 技术要求及案例分析 小结 第二页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 口服固体制剂处方工艺变更的特点 申报情况：申报量大，研究不完善情况较多 变更原因：通常目标是解决生产和质量控制中的实际问题 处方工艺特点：处方组分多、工艺步骤多、工艺类型多，变更的情况复杂 历史遗留问题：很多早期批准的品种在上市前研究不足，需要在变更研究的过程中弥补 第三页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 总体研究思路 ★在风险分析的基础上进行研究，证明变更的合理性和可行性 变更理由 相应的研究 变更内容 变更程度和风险分析 第四页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 变更研究的基本依据 共性要求 —已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） —相关的研究指导原则 —其他资料 个性特点 —原料药的特性 —制剂的特性 —变更对药品的影响程度 —研究用样品的考虑 第五页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 Ⅲ 类 变 更 显著变化 单凭药学研究工作可能无法完全证明 可能需要进行生物等效性研究 Ⅱ 类 变 更 中等程度变化 通过相应的药学研究工作证明变更前后产品品质一致 一般不需要进行体内研究 Ⅰ 类 变 更 微小变化 对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，所需研究较为简单 风险增加 第六页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 处方变更 变更辅料来源、型号和级别 变更辅料用量 变更辅料的种类 …… 工艺变更 增加过程控制方法或严格控制限度 变更制剂的形状、尺寸 变更生产设备（不同生产原理的设备） 变更制剂生产过程 …… 第七页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 固体口服制剂变更技术要求及案例分析 原辅料 的性质 处方工 艺研究 工艺验证 质量研究 BE评估 稳定性 研究 ★研究过程中各部分内容相互关联、相互支持 ★应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目 和研究内容 第八页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 变更类型 原料 辅料 处方 工艺验证 有关物质 溶出释放 BE 处方变更 变更辅料用量（大幅度） Ⅲ ☆ ○ ★ ★ ★ ★ ★ 变更辅料种类（大幅度） Ⅲ ☆ ★ ★ ★ ★ ★ ★ 工艺变更 普通片变更形状 Ⅰ ○ ○ ○ ☆ ○ ☆ ○ 缓释片变更形状 Ⅱ ○ ○ ○ ☆ ○ ★ ☆ ★ 一般需要研究 ☆选择性的进行、简化研究 ○一般无需进行 应该注意具体问题具体分析 第九页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 原料 —应结合原料药的理化性质对制剂处方工艺需关注的内容进行评估 —对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光照、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类的情况等 第十页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 案例分析：XXXX片 变更理由：改变工艺，提高生产效率 变更事项：由主药与辅料熔融分散后制粒，改为主药直接粉碎后湿法混合制粒。 变更评估 难溶性药物，存在多晶型问题（其中B晶型为有效晶型）。 由于主成分在熔融状态和直接粉碎的状态下，其晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影响，属于重大变更。 变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制剂中原料晶型没有发生变化。 第十一页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 辅料 —重点评价新增辅料使用的合理性（安全性的评估、相容性考察）。 —对于早期上市的品种，应对处方中非常规辅料的试验进行合理性分析。 第十二页，编辑于星期五：二十三点 十八分。 案例：XXX颗粒