改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则.pdf

2021 年12 月 一、概述 1 二、总体要求 2 三、研究内容 3 （一）单次给药研究 3 （二）多次给药研究 4 （三）食物影响研究 5 （四）剂量比例关系研究 6 （五）非预期释放 6 四、其他考虑 7 （一）胃肠道生理条件 7 （二）使用部位对血药浓度的影响 7 （三）多相调释制剂 8 （四）胃中停留时间延长 8 （五）剂型转换 8 五、参考文献 8 一、概述 调释制剂系指与普通制剂相比，通过技术手段调节药物 的释放速率、释放部位或释放时间的一大类制剂。本指导原 则适用于口服、肌内、皮下给药的调释制剂和透皮贴剂。 改良型调释制剂是在已有普通制剂或调释制剂的基础 上，基于明确的临床需求（例如，改善安全性、有效性和/ 或患者依从性），结合释放部位的生理条件以及药物的理化 性质、生物药剂学特性、药效学和药代动力学等方面的综合 考虑，对制剂处方工艺进行优化，从而使其具有明显的临床 优势。改良型新药调释制剂的评价通常基于整体证据，包括 药代动力学、暴露-效应关系及临床研究结果。改良型新药调 释制剂的药代动力学研究一方面可阐明调释制剂的体内释 放特性和药代动力学特征，另一方面可为后期的开发策略、 临床试验的设计和开展提供支持，在调释制剂的开发和评价 中均发挥重要作用。 本指导原则旨在阐述改良型新药中调释制剂临床药代 动力学研究的设计、实施和评价的一般原则，为化学药品改 良型新药调释制剂的临床研发和使用提供技术指导和参考。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科 1 学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。 二、总体要求 改良型新药调释制剂的研发通常基于活性成分或代谢 物的系统暴露与效应之间的相关性，多数情况下，其药代动 力学的评价是基于活性成分达到与对照制剂（已上市的普通 制剂或调释制剂）相似的总暴露量（AUC ）。由于调释制剂 与对照制剂可能具有不同的生物利用度，因此给药剂量不一 定相同。 临床药代动力学通过研究以下内容，可以描述调释制剂 在体内的特性： • 吸收的速度和程度 • 稳态血药浓度波动情况 • 药代动力学参数的个体间变异 • 剂量比例关系 • 影响调释制剂特性的因素 • 非预期释放的风险 上述研究可以在健康受试者中进行，或出于安全性考虑 在患者中进行。研究需测定活性成分和/或代谢物的浓度，有 时还需考虑重要的药效学指标。当吸收速率或给药途径的变 化可能会改变代谢的程度和方式时，需同时检测活性代谢物。 在某些情况下还需额外的研究，例如调释制剂若以新的给药 途径给药，可能需要开展进一步研究来描述其代谢特征。 2 鼓励对调释制剂进行体内体外相关性研究，如对浓度- 时间数据与相应的普通制剂进行反卷积，以获得调释制剂的 累积吸收（或体内释放）与时间的关系。累积吸收量和吸收 速率与时间的关系均用以支持其预期的释放特性。 在药代动力学的比较研究中，对照制剂一般采用已上市 的具有相同活性物质的普通制剂或调释制剂。改良型新药调 释制剂一般应使用拟上市制剂，否则需证明研究用制剂与拟 上市制剂之间的差异不影响释放特性和生物利用度。 三、研究内容 对于调释制剂的药代动力学，一般推荐以下研究： （一）单次给药研究 单次给药研究旨在通过与对照制剂比较，评估调释制剂 的吸收速率和吸收程度，确认调释制剂的药代动力学特征。 在治疗剂量范围内呈现线性药代动力学的药物，通常开展最 高规格的单次给药药代动力学对比研究。若最高规格有安全 性风险，可采用较低规格。 如果活性成分或调释制剂在治疗剂量范围内呈现非线 性药代动力学，通常至少开展最高和最低规格的调释制剂与 相应对照制剂的单次给药药代动力学对比研究。如果不能根 据上述试验的结果推断出中间规格调释制剂的生物利用度， 通常还需开展中间规格的调释制剂与相应对照制剂的对比 研究。 3 单次给药对比研究推荐