药物临床试验随机分配指导原则（试行）.pdf

2021 年12 月 一、概述 1 二、临床试验中常用的随机分配方法 2 （一）简单随机 2 （二）区组随机 3 （三）分层随机 5 （四）适应性随机 6 1.协变量适应性随机 6 2.应答适应性随机 7 三、临床试验中随机分配的实施和管理 8 四、其他考虑 11 （一）试验设计时的相关考虑 11 （二）随机分配实施中的注意事项 12 （三）统计分析 12 （四）与监管机构的沟通 13 五、参考文献 13 附录：中英文词汇对照表 15 一、概述 药物临床试验的随机分配（亦称随机分组）是指参与临 床试验的每位受试者的分组过程必须满足以下两点：一方面 是不可预测性，指受试者、研究者以及参与试验的其他相关 人员，均不应在随机分配实施前预先知晓或预测到治疗分配 的相关信息。另一方面是机会均等，指在一定条件下(例如， 在分层随机中的一定条件是指同一层内)，每位受试者被分 配到同一治疗组的概率相等。同时注意，随机分配到不同治 疗组的概率可以相等（平衡设计），也可以不等（非平衡设计）。 满足上述两个条件的随机分配过程可以使受试者的基 线特征（包括已知和未知的非研究因素）在治疗组间的分布 趋于相似，以期达到组间基线均衡。 对于采用随机分配的临床试验而言，在试验数据的后续 分析中，随机分配是疗效归因的准确性和可靠性的保障，为 定量评价药物的治疗效应提供了必要的统计推断基础。与盲 法结合，在受试者的选择和分配时，随机化有助于避免因受 试者分配的可预测性而导致潜在的偏倚。 随机分配表的生成、保存、使用及释放应有标准操作流 程（SOP ），实际操作中，需严格按照既定的随机分配结果执 1 行随机化流程；如果随机分配过程没有得到规范执行甚至被 破坏，将造成临床试验结果的严重偏倚。 本指导原则主要阐述了临床试验中常用的随机分配方 法、随机分配的实施等方面的内容，旨在为申办者及相关人 员能够在临床试验中对随机分配进行正确地设计和实施提 供指导性建议。本指导原则主要适用于以支持药品注册上市 为目的的确证性临床试验，也可供以非注册为目的的临床试 验参考。本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和 认识的深入将予以修订完善。 二、临床试验中常用的随机分配方法 随机分配方法包括简单随机、区组随机、分层随机及适 应性随机等。不同的随机分配方法具有不同的特点，申办者 应根据各方面因素综合考虑选择合适的随机分配方法。本章 节就临床试验中几种常用的随机分配方法加以阐述。 （一）简单随机 简单随机又称完全随机，是指以特定概率将受试者分配 到每个治疗组，分配到每个治疗组的概率可以相等（例如， 1:1 分配给试验组和对照组），也可以不等（例如，2:1 分配给 试验组和对照组），受试者随机分配到各个治疗组的概率与 受试者的基线特征或预期结局等因素无关。 简单随机分配具有以下性质：①对每位受试者进行独立 的随机分配；②每位受试者被分配到同一治疗组的概率相等。 2 因此，简单随机分配只与样本量和分配比例有关。其优点是 操作简单、易于实施，能最大限度地保持随机分配的不可预 测性。 简单随机分配的缺点是，在各个时间段内入组受试者的 实际分配比例有可能不同，大多数临床试验是按时间顺序招 募的受试者，如果某个基线协变量为预后因素，且该协变量 在不同时间段入组的受试者间差异较大，采用简单随机分配 则可能导致该基线协变量在组间分布不均衡，从而引入偏倚。 例如，呼吸道疾病的基线症状在冬季往往比夏季更严重，采 用简单随机分配的实际分配结果可能是，在冬季入组的患者 试验组多，夏季入组的患者对照组多，从而造成组间基线症 状不均衡，进而影响疗效评估。另外，当试验样本量较少或 基于期中分析提前终止试验时，简单随机分配可能造成实际 分配比列明显偏离预先设定。 （二）区组随机 区组随机是指将受试者在每个区组内进行随机分配的 过程。区组长度（区组内计划入组的受试者数）可以相等， 也可以不等，关键是区组长度需保持盲态，不应在研究方案 中描述区组长度，除设定随机参数配置文件