中药新药毒理研究用样品研究技术指导原则（试行）.pdf

一、概述 中药新药的毒理研究贯穿于中药新药研发的整个过程， 是研究和评价中药安全性以及药品全生命周期管理的重要 环节，因此毒理学试验受试物能代表临床试验用样品及申请 上市样品的质量属性和安全性，对于毒理学试验结果的可靠 性、临床应用的安全性具有重要意义。通常，中药成份复杂， 存在较多未知成份，对有效成份和/或毒性成份的认识不充 分，成份的体内暴露与毒性的相关性不明确，导致中药新药 毒理研究用样品的研究和管理具有其特殊性。 本指导原则旨在指导和规范用于注册申报的中药新药 毒理研究用样品制备、质量控制、配制等环节的研究和过程 管理，尽量减少干扰试验结果与科学评价的因素，以保障客 观、准确地评价药物非临床安全性，为药物进入临床试验和 上市提供可靠的非临床安全性信息。天然药物的毒理研究用 样品可参考本指导原则进行相关研究。 二、基本原则 （一）受试物应具有代表性 毒理研究用受试物质量应稳定、均一、可控，能体现临 床试验用样品及申请上市样品的质量属性和安全性。受试物 1 所用药材/饮片、生产工艺、质量控制、稳定性等的研究可参 照中药相关指导原则。 （二）加强研究过程的质量控制 在毒理研究过程中应加强对研究用样品的质量控制和 过程管理，并有完整的原始记录，以保证研究用样品的质量 可控和可追溯。 （三）应符合GLP 相关规定 药物非临床研究质量管理规范 （GLP）是药物非临床研 究质量保证的基础，用于支持注册申报的毒理研究用样品需 遵循GLP 及本指导原则中关于样品管理和使用的相关要求。 （四）根据品种特点开展针对性研究 由于中药的复杂性，不同剂型、不同给药途径、不同试 验目的对毒理研究用样品的要求可能存在差异，为满足具体 试验的要求，保证试验过程和结果科学、可靠，毒理研究用 样品的研究应在本指导原则一般要求的基础上遵循具体问 题具体分析的原则。 三、主要内容 （一）受试物药学研究一般要求 1.受试物的制备 应以确定的处方、工艺制备受试物，受试物应为中试及 以上规模的样品。 对于中药新药毒理学试验，可选择制剂作为受试物，考 2 虑到给药容量或给药方法等的限制，也可采用浸膏、浸膏粉 等中间体作为受试物，但应说明其代表性。如果辅料、剂型 对药物的吸收利用影响较大或为特殊给药途径的，为保证毒 理学试验足以评估受试物的安全性，应采用含辅料制备的受 试物进行毒理学试验，此种情况下应考虑受试物中浸膏与辅 料比例等因素可能对试验结果的影响。如果受试物采用制剂， 则辅料对照的组成应与制剂所用辅料保持一致。 为提高毒理学试验的给药剂量/系统暴露量、满足给药 顺应性等试验需要而特殊制备的受试物，如通过调整辅料用 量制成含饮片量不同的受试物，除可根据毒理学试验需要而 改变载药量外，其生产工艺、辅料种类应尽量与制剂一致。 若为满足试验需要，制备受试物时需要增加原制剂工艺中没 有的处理步骤或调整处理方法（如将液体制剂进行浓缩作为 受试物，以增加载药量），或需要调整辅料种类等，其改变不 应引起药用物质基础、吸收利用的明显变化。这种情况下， 应与制剂进行工艺、质量、稳定性等方面的对比研究，以评 价改变的影响程度。 2.质量研究及质量标准 应根据受试物的理化性质、稳定性等方面的特点以及处 方药味化学成份研究结果进行质量研究，并结合中间体或制 剂质量标准建立受试物的质量标准。从风险评估的角度考虑， 毒理研究用受试物质量标准中与安全性相关的检测项目应 3 尽可能全面，检测指标应能反映受试物的质量属性和安全性， 并应重点考察对药物安全性、有效性有较大影响的指标。 3.稳定性 受试物的稳定性研究结果应能保证受试物在毒理学试 验给药期限内质量稳定。应明确受试物的贮藏条件、包装和 有效期。 （二）毒理试验用给药制剂一般要求 毒理学试验一般将受试物经适当溶媒配制后作为毒理 试验用给药制剂（以下简称给药制剂），也存在受试物直接 作为给药制剂的情况。经溶媒配制的给药制剂具体要求如 下： 1.给药制剂的配制