柯萨奇病毒A6型实心病毒的单克隆抗体及其应用发明专利1.docxVIP

一种星孢菌素类化合物的应用 技术领域 本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种星孢菌素类化合物的应用。 背景技术 癌症是危害人类生命健康的重大疾病之一，具有病程长死亡率高的特点。前列腺 癌是一种常见于男性泌尿生殖系统的恶性肿瘤，其发病率在西方欧美国家居所有男性肿瘤 之首，死亡率仅次于肺癌，居第二位。与西方国家相比，我国前列腺癌的发病率明显偏低，但 近年来由于受各种因素的影响而呈显著增长态势。世界卫生组织报告，2012年全球癌症患 者和死亡病例都在持续地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中 国新增癌症病例高居第一位。因此，癌症的预防和治疗至关重要。 星孢菌素(STA)最早是从土壤放线菌中分离得到的吲哚咔唑类化合物，之后陆续 从多种海洋放线菌和无脊椎动物中发现。研究表明蛋白激酶C(PKC)是介导肿瘤细胞增殖、 分化、凋亡及血管生成的信号通路中发挥至关重要的作用，PKC已经成为抗肿瘤治疗的一个 靶点。STA为强PKC抑制剂(IC50＝2.7nM)，主要作用于细胞信号转导通路中各种激酶、拓扑异 构酶以及细胞周期调控因子，但随后证明为广谱的激酶抑制剂，选择性差，因而无法成药。 而多个星孢菌素的衍生物目前正作为抗肿瘤药物处于临床研究。天然来源的星孢菌素衍生 物UCN-01目前处于治疗乳腺癌和淋巴癌的II期临床研究。结构修饰得到的星孢菌素衍生物 PKC-412处于急性髓性白血病的临床Ⅲ期，非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴白血病的临床Ⅱ期； 口服lestaurtinib已经于2006年由FDA批准作为治疗急性髓细胞白血病的孤儿药；CEP- 2563已经完成了治疗实体瘤的Ⅰ期临床研究；Enzastaurin正处于治疗淋巴瘤的Ⅲ期临床研 究。上述实例表明，星孢菌素类化合物具有广阔的成药前景。 BRD4蛋白隶属于溴结构域蛋白家族中的BET亚家族，全长共1362个氨基酸残基，其 氮端的第一个溴结构域，即BRD4(44-168)。它能识别结合乙酰化修饰的赖氨酸，并因此特异 性地调控DNA甲基化、染色质重建和翻译相关的核小体的转录后修饰，从而进一步调控基因 表达。BRD4是一个十分有潜力的药物靶标，大量文章报道显示BRD4是肿瘤、HIV和白血病等 疾病治疗的很有前景的靶点。 发明内容 本发明通过对放线菌进行研究，分离纯化得到5种星孢菌素类化合物。 一种星孢菌素类化合物在制备治疗癌症、炎症或艾滋病的药物中的应用，所述星 孢菌素类化合物的结构式为式I或式Ⅱ结构： R1＝H或Me； R2＝OH、N(Me)COH或N(Me)COMe； R3＝O或NOH。 所述星孢菌素类化合物的结构式为以下五种中的一种： 所述癌症为前列腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、白血病、肝癌、肾癌、甲状腺癌、皮肤 癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、间皮瘤或者外周神经鞘膜瘤。 所述癌症为前列腺癌。 所述炎症为关节炎或皮肤炎。 本发明又提供了一种星孢菌素类化合物在制备Brd4蛋白抑制剂中的应用，所述星 孢菌素类化合物的结构式为式I或式Ⅱ结构： R1＝H或Me； R2＝OH、N(Me)COH或N(Me)COMe； R3＝O或NOH。 Brd4蛋白是肿瘤、HIV和白血病等疾病治疗的很有前景的靶点，说明本发明化合物 在制备治疗肿瘤、HIV和白血病等疾病的药物中具有良好的应用前景。 所述星孢菌素类化合物的结构式为以下五种中的一种： 本发明化合物为从一种放线菌中分离纯化得到，经鉴定为星孢菌素类化合物，经 功能研究发现，这些化合物对前列腺癌细胞具有较高的活性，同时还对Brd4蛋白具有较高 的抑制作用，说明本发明化合物在制备治疗肿瘤、HIV、白血病等疾病的药物方面具有良好 的应用前景。 附图说明 图1为化合物1的结构式示意图。 图2为化合物2的结构式示意图。 图3为化合物3的结构式示意图。 图4为化合物4的结构式示意图。 图5为化合物5的结构式示意图。 具体实施方式 菌种来源 放线菌为链霉菌(Streptomyces sp.)，保藏号为CICC No.172617，购买自位于北 京市朝阳区酒仙桥中路24号院6号楼的中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC)，订购网 址：/。 培养基 高氏一号液体培养基：以发酵培养基1L计，可溶性淀粉20g，KNO3?1g，K2HPO4?0.5g， MgSO4·7H2O 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，加水至1L，调pH 7.2。 高氏一号固体培养基：以发酵培养基1L计，可溶性淀粉20g，KNO3?1g，K2HPO4?0.5g， MgSO4·7H2O 0.5g，NaCl 0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，12g琼脂，加水至1L，调pH 7.2。 大米培养基：大米和海盐水按以下质量体积比：大米40g，25％的海盐水60mL，即大 米∶2