新药发展策略及基本过程.ppt

新药发展策略及基本过程 Strategies and Basic Process of New Drug-Development ;药物发现的基本方式;①从食物中发现药物;维生素A是构成视觉细胞中感受弱光的视紫红质的组成成分,视紫红质是由视蛋白和11 – 顺 –视黄醛组成，与暗视觉有关。 ;呋喃唑酮（痢特灵）(治溃疡) 金刚烷胺 (治疗帕金森病) Viagra （sildenafil , 西地那非)　　;青霉素的发现;青霉素的发现;青霉素的发现;The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1945;启示;药物发现的基本方式;第一节　新药发展策略;一、 筛选;二、先导化合物(Lead Compound)的结构改造;举例;新药发展策略及基本过程;三、合理药物设计;四、模仿创新;Smith Kline根据H2-受体拮抗剂理论，成功开发出西咪替丁(cimetidine)，于1976年投放市场。;西米替丁;五、手性均一体创新;手性药物在药效学性质上存在四种情形：;(2)异构体中一个具有药理活性，另一个没有药理活性;普萘洛尔(propranolol)，S―异构体的β―受体阻断作用比R―异构体强约100倍；;(4)两个异构体的药理作用类型和作用强度完全相同; 目前世界药品市场共约1,700种药物中，含有手性的药物占57％，但目前仅有20％以单一对映体作为药用，其余80％仍以外消旋体用于临床。;五种新药发展策略;第二节　新药研究技术;;组合化学固相合成通常有分混法和平行合成法两种 .分混法 (split mix method)即将固相载体等分成几份 ,分别与不同反应物作用 ,然后将键合不同反应物的载体先混合 ,再分组 ,分别再与某一反应物作用 ,如此混合、分组逐步进行直到反应结束 .例如 3个化合物ｘ ,ｙ ,ｚ经三次组合合成 ,得 3组混合物 ,每组 9个化合物 ,一共产生 3 3 即 2 7个化合物 (图 2 );二、反义技术;新药发展策略及基本过程;新药发展策略及基本过程;反义核酸与常规药物相比有两个优点：;天然的寡核苷酸难以进入细胞内，而一旦进入又易于被胞内核酸酶水解，很难直接用于治疗。;福米韦森(fomivirsen，Vitravene)1998年已由美国FDA批准上市，用于二线治疗艾滋病所致巨细胞病毒(CMV)视网膜炎，这是全球获准上市的第一个反义药物。;福米韦森(fomivirsen，Vitravene，21个核苷酸);福米韦森(fomivirsen，Vitravene);硫代核酸;三、高通量筛选技术;新药发展策略及基本过程;??数的高通量筛选分析方法是以微孔板为基础，加上高度自动化的操作设备 。;所使用的技术包括：　;SPA is based on the principle that relatively weak β emitters, such as 3H β particles and 125 I Auger electrons, need to be close to scintillant molecules to produce light, otherwise the energy is dissipated and lost to the solvent. This concept has been used by Amersham Pharmacia Biotech to produce a range of homogeneous immunoassay products by coupling second antibodies or Protein A to fluomicrospheres. Fluomicrospheres are solid-phase support particles or beads impregnated with substances that fluoresce when excited by radioactive energy. ;When added to an antibody/antigen mixture the antibody is captured on the fluomicrosphere, bringing any bound radiolabeled antigen close enough to allow the radiation energy emitted to activate the fluorescent compound and emit light energy (see the Figure below). ;包被驴抗兔抗体的萤光微球;四、基因芯片技术;(一) 基因芯