CTD申报资料参考--模块三：3.2.S.2 生产.docx

原料药：××××（原料药名称）M3：3.2.S.2生产 第 目录 TOC \o 1-3 \h \z \u 3.2.S.2 生产信息 2 3.2.S.2.1 生产商 2 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3 3.2.S.2.2.1 工艺流程图 4 3.2.S.2.2.2 工艺描述 9 3.2.S.2.2.3 生产设备 10 3.2.S.2.2.4 大生产的拟定批量范围 11 3.2.S.2.3 物料控制 12 3.2.S.2.3.1 物料来源及标准 12 3.2.S.2.3.2 起始原料的选择依据 12 3.2.S.2.3.3 起始原料质量标准及检验方法 13 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 16 3.2.S.2.4.1 关键步骤及其工艺参数控制范围 16 3.2.S.2.4.2 中间体质控标准 18 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 20 3.2.S.2.5.1 工艺验证方案及验证报告 20 3.2.S.2.5.2 工艺验证评价 20 3.2.S.2.5.3 上市后工艺验证承诺书 21 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 22 3.2.S.2.6.1 路线选择 22 3.2.S.2.6.2 工艺研究过程 22 3.2.S.2.6.3 工艺研究总结 24 3.2.S.2.6.4 工艺开发过程中生产工艺的主要变化 25 3.2.S.2.6.5 工艺研究数据汇总表 26 附件 27 参考文献 28 原料药：××××（原料药名称）M3：3.2.S.2生产 生产信息 说明：本部分资料应能充分证明生产商在拟定的生产线上采用拟定的生产工艺能稳定地生产出合格的原料药。 生产商 说明：提供生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产线的具体地址、电话、传真等。上述信息应与申请表、证明文件、生产现场检查报告中的地址与生产线完全一致。 生产商： 地址： 邮编： 电话： 传真： E-mail： 网址： 生产地址：（具体到车间、生产线） 邮编： 电话： 传真： E-mail： 网址： 原料药：××××（原料药名称）M3：3.2.S.2生产 生产工艺和过程控制 说明：首先简要描述本品工艺，列明本品合成工艺步骤，简要描述反应过程（2-3行内容即可），示例如下： 本工艺包括X步反应，X步精制。 （1）步骤一：中间体M-1的制备 XXXXXXXXXXXX （2）步骤二：中间体M-2的制备 XXXXXXXXXXXX …… （….）步骤X：XXX精品的制备 XXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX 工艺流程图 说明： 按制备工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数、所用溶剂和质控点。 如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。 明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。 工艺路线 图 3.2.S.2- SEQ 图 \* ARABIC 1：×××××工艺路线图 备注： 反应试剂与条件： 反应步骤 编号 反应试剂 反应条件 步骤1 二氯甲烷、三乙胺、四氯化钛 先0~10℃，后20~30℃，HPLC监测 步骤2 二氯甲烷、碳酸钠水溶液 20~30℃，15min L-酒石酸、无水乙醇、纯化水 回流，30min，降温3h 无水乙醇、纯化水 76~80℃，30min，降温3h 步骤3 无水乙醇、纯化水、氨水 30~40℃，1h 步骤4 乙酸乙酯、氯化氢乙醇溶液 10~20℃，1h 步骤5 丙酮、纯化水 回流10min，-5~5℃，1h 缩写说明： SMA：1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯； SMB：N-Boc-咪唑 图 3.2.S.2- SEQ 图 \* ARABIC 2：×××××工艺路线图 备注：反应副产物及副反应产物的控制 产物 控制方式 杂质101191 因咪唑2-位较大的空间位阻使其在实际反应中较难产生，在步骤2乙醇-水精制中可有效去除 杂质101192 咪唑N上Boc保护基在强酸性条件中可完全脱除生成INA，该杂质在步骤1丙酮洗涤、步骤2乙醇-水精制工序中亦可去除 杂质101695 在酸性体系中较难产生，后续精制工序可去除 杂质101696 可通过HPLC监测避免过度反应来控制该杂质的生成，在丙酮洗涤、乙醇-水精制中可去除； 杂质101175 该杂质为SMA残留，可在步骤1正庚烷析晶和丙酮洗涤时去除 …… …… 氯乙烷 是在步骤4中氯化氢和乙醇反应生成，可烘料去除 工艺流程图 说明： 按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂，并对关键步骤加以标注。 工艺流程图采用三段式，即： 所用物