临床药理学-个体化药物治疗与精准医学PPT参考幻灯片.ppt

Table . Maximal statin dose detemined according to SLCO1B1*5 genotype. Drug SLCO1B1 c.521TT (wild-type) (mg/day) SLCO1B1 c.521TC (mg/day) SLCO1B1 c.521CC (mg/day) Normal dose range in the USA (mg/day) Simvastatin 80 40 20 5–80 Pitavastatin 4 2 1 1–4 Atorvastatin 80 40 20 10–80 Pravastatin 80 40 40 10–80 Rosuvastatin 40 20 20 5–40 Fuvastatin 80 80 80 20–80 Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124 欧洲EMA宣布他汀类药物应根据SLCO1B1 521TC基因突变情况给予不同剂量，可避免横纹肌溶解毒性 西伐他汀本可在列！ * 成功案例1：赫塞汀 Ⅲ期临床中最有名的案例是曲妥珠单抗（罗氏-Genetec，赫塞汀，以HER2为靶点的单抗药物）； 该实验仅入选470名生物标记为阳性的受试者亚群即获得FDA批准上市； 而估计不检测HER2靶标表达的临床试验样本保守估计超过2200名，时间成本与经济成本超过数倍； 批准时间6个月。 * 成功案例2：伊马替尼 特异性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于治疗白血病和胃肠道肿瘤等多种肿瘤。 采用个体化药物的开发模式，针对C-kit 特定基因型患者，其临床研究规模小，时间短，投资少。 2003年市场销售额就达到了3亿美元，远远超过了其预测市场的5000万美元/年。 * 治疗艾滋病药物阿巴卡韦，约5%的白人可发生过敏反应，FDA在药品说明书中发布黑框警告药物安全性； 药厂和科研单位的研究成果发现HLA-B*5701是阿巴卡韦过敏的遗传标记； FDA特地就说明书做出修改：“阿巴卡韦应用前应检测HLA-B*5701基因突变，可降低药物过敏的风险，初次应用无过敏反应的患者再次应用该药时也推荐检测HLA-B*5701基因突变。” 在FDA和EMEA公布该信息后的6个月内该药在欧洲的销量和处方量增加了9倍，因为HLA-B*5701基因检测使病人对药物安全性的信心大增。 成功案例3：阿巴卡韦 * 新旧药物临床试验模式的成本效益分析 * 药物临床试验新旧模式的异同 内容 传统模式 个体化模式 剂量选择 根据疗效和毒性平均估算 根据患者基因类型优化剂量 试验人群类型及样本量选择 根据方程估算样本量 根据患者基因类型优选人群并减少样本量 医疗费用 大量无效人群的纳入 而增加开支 根据患者基因型去除潜在无效人群，节省开支（公司潜在风险是失去部分消费者） ADR风险 无法提前预知 通过患者基因信息优化剂量最大限度减少ADR 临床花费 常规入组所需花费 新增基因检测花费，降低无效人群花费 招募难度 知情同意 新增基因检测的知情同意 * 药物治疗反应个体差异是普遍现象 使用相同剂量后体内药物浓度和总量 无效浓度 安全有效浓度 毒性浓度 无效人群 安全有效人群 毒性反应人群 * Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001 药物平均有效率不到40-60% 25% 肿瘤 阿滋海默症 失禁 丙肝病毒感染 骨质疏松 类风湿关节炎 偏头痛 心律失常 哮喘 25% 30% 40% 47% 48% 50% 51% 60% 60% 有效率 * 药物有效性的个体差异 药物 剂量（mg） 呋塞米 20 - 250 依地尼酸 50 - 400 氨苯蝶啶 25 - 200 普萘洛尔 10 - 240 美托洛尔 12.5 - 200 卡托普利 6.25 - 25 异喹胍 20 - 400 缬沙坦 80 – 320 维拉帕米 80 – 480 利血平 0.125 -1 降压药的剂量范围 降糖药的剂量范围 药物 剂量范围 甲苯磺丁脲 500－2000mg/日 格列吡嗪 2.5～