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肾素血管紧张素系统药理2012会计学第2页/共24页病 例BP 160/110mmHg, 口唇发绀，颈静脉怒张，心脏向两侧扩大，双下肢浮肿。心电：窦性心动过速、左室肥厚。诊断：高血压病Ⅱ期、慢性充血性心力衰竭。第3页/共24页第一节 肾素-血管紧张素系统肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。 第4页/共24页卡托普利糜酶旁路阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手1.抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管AngⅠ；2.抑制血管紧张素转换酶以减少AngⅡ的产生；3.拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。第5页/共24页第6页/共24页angiotensinangiotensin- converting enzymeconverting enzyme++HHZZnn++22CCHHOOOO33--SSCCHHCCHHNNCCHHCCCCOO22第二节 血管紧张素转化酶抑制药第7页/共24页 常用药：卡托普利（captopril）；依那普 利；赖诺普利；苯那普利；福辛普利等第8页/共24页 一、ACEI研究发展史： 1965年，由塞尔吉奥·恩里克·费费拉领导的一个巴西研究小组在南美蝮蛇毒液中发现了一种肽，可以令血管扩张，从而降低血压。这种肽后被统称为缓激肽增强因子，后来利用它研制出ACEI。 卡托普利 上市 至今 上市16 在研80种第9页/共24页盐酸贝那普利片第10页/共24页第二节 血管紧张素转化酶抑制药作用机制：抑制血管紧张素转化酶（ACE） 1. AngⅡ的生成↓ 血管扩张，醛固酮生成减少→血压下降 抑制心血管细胞增生肥大→抗心血管重构 2. 缓激肽的降解↓ 缓激肽↑→激活缓激肽B2受体→NO↑和PGI2↑ →舒张血管、降低血压、抑制血小板聚集；抑制心血管细胞增生肥大、抗心血管重构；对抗自由基，抗心肌缺血，保护心脏作用；增敏胰岛素受体。第11页/共24页二、药理作用 应用 醛固酮减少 血管扩张 阻止心血管病理性重构 抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用血压 高血压 减少AngⅡ 生成 心、血管保护作用 CHF及心肌梗死缓激肽 堆积糖尿病肾病及其它肾病第12页/共24页三、不良反应：轻微。 ⒈ 首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病，用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致滤过率与肾功能降低 。 AngⅡ减少第13页/共24页三、不良反应：轻微。⒊ 咳嗽（6-12%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因 可能与肺内缓激肽和PG积聚有关。⒋ 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口 腔、鼻部与缓激肽增多有关。 5.低血糖：特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。醛固酮减少 ⒍ 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异 在肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 ⒎ 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。缓激肽增多第14页/共24页三、不良反应：轻微。 ⒈ 首剂低血压 ⒉ 肾功能损伤： ⒊ 咳嗽：无痰干咳 ⒋ 血管神经性水肿： 5.低血糖： 醛固酮减少 ⒍ 高血钾: ⒎ 妊娠与哺乳：AngⅡ减少缓激肽增多第15页/共24页常用 ACE 抑制药的特点 卡托普利 (captopril) 第一个用于临床 【药理作用】 直接抑制 ACE 的作用 胰岛素敏感性增高 【体内过程】 口服吸收快 , 生物利用度为 75%, 宜在进餐前 1h服用。T1/2为 2h。 第16页/共24页【临床应用】 高血压充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病性肾病：FDA唯一批准应用的ACE抑制药【不良反应】 咳嗽、 因含－SH，青霉胺样反应（味觉障碍、皮疹、中性粒细胞减少 ）第17页/共24页第三节 血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药 一、特点：受体水平阻断RAS，拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，作用专一对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用持久。治疗高血压、心衰疗效与ACEI相似。常用药： 氯沙坦、缬沙坦、坎替沙坦、依普沙坦 第18页/共24页AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题：1、机制不同2、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多, 不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用。在不能耐受 ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。3、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。4、但缺乏缓激肽-NO途径的心血管保护作用，抗心血管重构作用弱。 ACEI作用特点相反，两药合用疗效相加，不良 反应未见增