无菌保证工艺研究PPT课件.pptVIP

* 注射制剂无菌保证工艺研究的主要内容 * 提 纲 目的和意义 灭菌工艺选择的基本原则 无菌保证工艺研究的基本内容 无菌保证工艺研究中存在的问题和对策 总结 * 一、目的和意义 注射剂的质量风险 无菌保证 热源或细菌内毒素污染 无菌工艺研究的目的和意义－消除风险 为产品无菌保证提供工艺保障 为选择的工艺提供科学依据 灭菌前工艺－控制微生物污染 灭菌前工艺－控制化学反应要素 灭菌工艺－杀灭污染菌，提供无菌安全保证，保证化学稳定性 产品稳定性－质量和安全性 * 二、灭菌工艺选择的基本原则 基本原则－多视角的质量风险评估和决策 从无菌保证角度，选择最可靠的灭菌工艺 权衡无菌保证和产品稳定性的风险和利益 基本矛盾：无菌质量与产品稳定性 无菌质量无法靠检验结果体现 通常无菌质量处于优先保证的地位 需要考虑产品稳定性，选择对产品破坏小的灭菌工艺 * EMEA灭菌工艺的决策树 能否121℃，15分钟 湿热灭菌 121℃，15分钟湿热灭菌 是 否 能否采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6 采用F0≥8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6 是 否 能否对药液除菌过滤 药液除菌过滤及无菌灌封 无菌原料，无菌配制 无菌灌封 是 否 * F0、污染菌与无菌保证值的关系 SAL＝F0/D – lgN0 SAL:无菌保证值，残存污染概率的负对数 F0:灭菌工艺的标准灭菌时间 D：121度下污染菌的耐热参数 No：灭菌开始前的污染菌数 * 决定无菌保证的主要环节 无菌保证 灭菌工艺 灭菌前微生物污染 灭菌设备 灭菌工艺验证 二次污染 包装密封性 原料 设备和生产过程 生产环境 生产时限 无菌保证管理体系 * 灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系 * 灭菌工艺选择的依据 * 三、无菌保证工艺研究的基本内容 为选择灭菌工艺而作的研究 制定无菌保证工艺及标准 影响剂型的选择 影响质量标准的制定 对灭菌工艺或无菌生产工艺的验证 产品密封系统的完整性验证 * 为选择灭菌工艺而作的研究 决策树越往下，风险越大 需要提供否定优先工艺的必要证据 确定无菌保证工艺参数 确定灭菌设备的控制精度 灭菌工艺验证的精密程度 灭菌前微生物 生产环境洁净度 * 研究的前期准备 影响产品热稳定性的因素分析 灭菌提供了高温，触发、加快化学反应 文献或基础科学依据 活性成分的化学结构是否稳定 活性成分在高温下可能进行的化学反应 从化学反应的基理揭示反应的必要内因和外因 氧化还原反应 聚合和环合反应 水解反应 其它反应 * 研究的前期准备 确定研究思路（大纲） 目的－研发、确定最终灭菌工艺条件 核心－控制化学反应的内因和外因 方式－定量研究灭菌前后活性成分含量变化或相关物质含量变化 * 选择灭菌工艺的研究过程 研究化学反应的内因和外因 标准的灭菌工艺下，通过改变某些条件，限制化学反应 探索其它灭菌工艺，能否降低化学反应量 * 例：氨基酸液－限制氧化反应 内因－氧化反应的底物：氧气 氧气对产品的污染 药液溶解氧 产品顶空氧 选择降低氧气污染的方法 化学抗氧剂除氧 物理除氧 总氧及灭菌工艺对产品质量的影响 灭菌前后吸光度、活性成分含量的变化 * 例：氨基酸液－限制氧化反应 灭菌工艺：灭菌温度和灭菌时间的组合 单纯的高温对氨基酸没有显著影响 其它因素 pH 微量过渡金属 光照 需要注意事项 金属螯合剂、抗氧化剂安全限量 * 氨基酸灭菌工艺研究成果 研究成果 制定氧含量限度 确定抗氧剂、添加剂的种类和含量限度 确定灭菌工艺条件F08 * 其它化学反应 聚合、环合、水解反应 受灭菌工艺的影响 同样的Fo值，较高的温度和较短的时间组合，有利于降低化学反应量 选择较高温度和较短时间的组合，受灭菌设备的限制－热分布和热穿透较难控制 通常pH的影响显著 放弃最终灭菌工艺应作全方位的研究 * 放弃最终灭菌工艺的前提 同类产品没有最终灭菌工艺的先例 已深入研究相关化学反应的机理 已穷尽技术方法试图阻止化学反应发生 证明合理技术条件下无法有效阻止化学反应 确有研制注射剂的临床需要 * *