卡培他滨及其片剂的产业化研究.pdfVIP

卡培他滨及其片剂的产业化研究 《全球癌症报告2014》中,全面描述与分析了全球180多个国家的28种癌 症的总体情况和流行趋势,报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势,由2012 年的1400万人,逐年递增至2025年的1900万人,到2035年将达到2400万人; 其中,中国新增307万癌症患者并造成约220万人死亡,分别占全球总量的21.9% 和26.8%;在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中,中国新增病例和死亡人数均居 世界首位[1,3]。这一数字已与死于急性心血管病的人数非常接近,并带动了全世 界抗肿瘤药物市场的急速增长。 卡培他滨(Capecitabine)是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗 肿瘤药物,在体内转变成5-FU,抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成,适用于紫 杉醇和包括蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进 一步治疗,晚期原发性或转移性直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗[6]。卡培他滨最早 在1998年由美国罗氏公司开发上市,商品名希罗达,经CFDA批准2000年10月进 入中国上市销售,规格为0.5g.0.15g。 其临床应用剂型为口服片剂,肿瘤组织内药物浓度高于血液,具有高度选择 性、细胞靶向性、生物利用度高、优异的抗癌广谱性、毒副反应少,耐受性好, 口服方便且剂量调整灵活,顺应患者用药方式,从而推动了市场增长。2014年希 罗达全球销售达100多亿美元,为“重磅炸弹”级药物产品。 近几年,鉴于我国目前的医药产业状况,国家出台了很多行业政策,以鼓励已 上市药物大品种的技术改造,尤其是对已经上市“重磅炸弹”药物的进行产业化 研究;为了满足临床的需求,建立拥有自主知识产权的合成技术和制备工艺,使国 产化的产品达到国际质量标准,从而替代进口,减轻患者家庭和国家医疗费用的 负担,以“国家十二五重大新药创制专项”为依托,本课题进行了卡培他滨及其片 剂的产业化研究。根据国家最新的药品技术及产品质量一致性评价要求,对产品 杂质、体内外释放行为一致性的要求越来越严格,提出“杂质谱分析”、“一致性 评价”的概念,对于杂质含量在 0.1%以上的杂质进行结构鉴定及毒性评价,因此 杂质控制及产品质量一致性成为制约产品产业化的关键因素。 为实现产业化,需要解决下面两个问题:1.原料:产品纯度,杂质谱分析,杂质 控制;2.制剂:产品稳定性,体内外释放行为的一致性。在现有合成技术中,卡培他 滨原料存在工业化生产规模较小,环境污染,成本高,纯度低,含有杂质数量较多 的缺点(其中美国FDA 标准是含有9个已知结构杂质和未知杂质,其杂质总含量为 1.5%)。 本品结构中酯键及糖部分不稳定,遇水或碱性中易分解,弱酸中较稳定,本品 有糖基,含水量高时长期存放更易粘结成块,致产品的稳定性较差溶出度下降,长 期保存时产品品质下降。卡培他滨制剂规格较大 (0.5g),主成分在处方中占比高, 且原料粘度大,制剂在高温高湿条件下容易发生降解,杂质增加,因此制剂在大规 模工业化生产中对物料、生产工艺、生产环境要求条件苛刻。 为解决上述问题,使大规模工业化生产出质量达到国际标准的制剂产品,首 先需要优化原料的合成工艺,制备高纯度的原料药;其次对制剂处方工艺进行优 化,生产出质量稳定、可靠的产品。通过体内外一致性质量评价,制剂产品质量达 到国际标准。 本课题采用 QbD 的理念与方法,确定了 30kg/批规模的中试生产放大工业化 生产工艺以及符合 GMP 条件的工业化生产设备的选型、工艺流程设计,生产出高 纯度、高质量的卡培他滨原料药;确定了 10 万片/批规模的中试生产放大卡培他 滨片的处方及工业化生产工艺及符合 GMP 条件的工业化生产设备的选型、工艺流 程设计,制备出了稳定性良好的卡培他滨片;首次建立了卡培他滨片体内外相关 性的分析方法,通过体内外实验评价了卡培他滨片的质量稳定性、均一性、一致 性;建立了一套符合国际 GMP 标准的质量管理体系,使生产的产品质量达到国际 水平。在合成工艺及片剂的稳定性上均获得了重大突破。 课题具体研究内容包括:1.基于 QbD 理念的卡培他滨生产工艺改进及质量控 制目的:确定卡培他滨的合成工艺路线和工业化生产工艺,建立卡培他滨原料药 的质量控制方法和限度。方法:在卡培他滨原料药合成工艺路线研究开发过程中, 应用 QbD 的思路来设计合成路线和生产工艺,首先界定目标产品的质量概况 (QTPP),确定其关键质量属性 (CQAs);对每一个单元操作,进行风险评估,利用实 验设