一期临床试验.pdfVIP

精心整理 一、I期临床试验方案设计要点 I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单 次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。? I期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国 际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、 临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括 样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、 储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试 者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意 书；⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审 批，批准后才能开始I期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标 （见后）；⑽数据处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。? 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点? ①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验。? ②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见 李家泰主编《临床药理学》第二版1998：298）。? ③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。? 精心整理 精心整理 ④剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临 床接近的组人数8～10人，其余各组每组5～6人。由最小剂量组开始逐组进行试验， 在确定前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得 在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。? ⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应 包括处理意外的条件与措施。? ⑥与试验方案同时设计好病例报告表（CaseReportforms,CRFs）、流程图（Chart） 与各项观察指标。? 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点? ①剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个 剂量，其中，中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3个剂量之间应 呈等比或等差关系。? ②受试者选择选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者，筛选前签署 知情同意书。? ③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入3个试验组，每组 受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均按拉丁方 设计的顺序接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期，一般间 隔7~10天。+++++++? 精心整理 精心整理 表1三向交叉拉丁方方案 随机分组????? 第一次试验剂量????? 第二次试验剂量????? 第三次试验剂量 第一组????? 低????? 中????? 高? 第二组????? 中????? 高????? 低? 第三组????? 精心整理 精心整理 高????? 低????? 中? ④生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详 细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。? ⑤药代动力学测定方法的标准化与质控方法? ?精确度（Precision）：日内差CV%应10%，最好5%。? ?重复性（Reproducibility）：日间差CV%应10%。? ?灵敏度（Sensitivity）：①要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度，或能检测 出1/10Cmax浓度；②确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线 范围内，并能达到精确度考核要求。? ?回收率（Recovery）：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率 应不低于70%。? ?特异性（Specificity）：应证明所测药物为原形药。? ?相关系数（CorrelationCoefficien ）：应用两种方法测定时，应求相关系数R 值，并作图表示。? 精心整理 精心整理 ⑥药代动力学测定应按SFDA审评要求提供药代动力学参数。?