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遗传筛查周丽丽第1页/共23页我国出生缺陷现状每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过2亿元先天愚型的治疗费超过20亿元先天性心脏病的治疗费高达120亿元出生缺陷——严重的公共卫生问题出生缺陷——影响我国经济发展和人们正常生活的社会问题第2页/共23页 遗传筛查是在人群中对某种特定的基因型进行检测，以确定携带此基因型的个体，这种基因型可能是致病基因或疾病易感基因，或者是能往下传递造成后代患病的基因。遗传筛查项目开展的原则和标准第3页/共23页疾病定义明确，但只用有参考诊断标准，临床表现和体征通常难以对疾病做出及时准确的诊断。疾病严重危害人体健康，甚至可以危机生命。疾病的流行率相对较高，而且患病者和非患病者在人群中的分布情况明确。对疾病有明确的治疗效果。如果缺乏有效治疗，可以通过筛查进行选择性流产。筛查的成本低，具有经济价值和社会效益。遗传筛查的方法第4页/共23页一、生化分析 简单、快速、有效，用于大部分遗传代谢性疾病和血红蛋白病二、超声波筛查 简便、无痛无损伤、应用最广泛 用于对胎儿生长、器官发育、羊水、胎盘的检测和评价三、分子遗传筛查 比生化分析要求高，可以检出疾病相关突变基因遗传筛查的应用第5页/共23页一、产前筛查二、新生儿筛查三、杂合子筛查四、症状前筛查五、配子供体筛查第6页/共23页一、产前筛查 产前筛查是指通过使用无创性方法对孕早、中期孕妇进行检查从而发现高风险胎儿的检测。 目前开展的产前筛查主要方法是通过测定孕妇血清标志物如PAPP-A、B-hcG、甲胎蛋白等，结合遗传学超声检查，对21-三体、18-三体、开放性神经管缺损等进行风险评估。第7页/共23页 结果判断：筛查截断值筛查截断值（CUT OFF）：用以区分高风险和低风险人群的一个风险率数值风险率（Risk）是以1：n的可能几率表示21－三体综合征截断值为1：27018－三体综合征截断值为1：350NTD截断值为1：250第8页/共23页 筛查风险率与相关因素人种年龄孕龄多胞胎体重吸烟糖尿病体外受精计算风险率最应注意的因素： 孕妇年龄、孕周的准确性第9页/共23页唐氏综合症的风险率 与孕妇年龄的关系第10页/共23页图注：第一胎为21三体型患儿，第二胎经产前诊断为正常胎儿后出生的正常男婴第11页/共23页二、新生儿筛查 新生儿筛查是指对新生儿某些遗传性疾病或先天性畸形的筛查。 新生儿筛查的疾病主要是那些对机体危害大、出生时临床症状不明显、早治早防瘦小明显的疾病，如先天性甲状腺功能低下、苯丙酮尿症等甲减的新生儿筛查第12页/共23页 甲减的诊断和治疗时间与患儿的智商极限呈直接关联，如果能在患儿出生后3-4周内补充适量的甲状腺素，患儿的体格和精神发育可以趋向正常。 定量检测新生儿滤纸血斑上甲状腺素T4↓ 促甲状腺激素TSH↑ 如TSH升高，须做一系列其他检测确诊，如测量T4浓度，甲状腺闪烁扫描，骨骼X线检查等等苯丙酮尿症的新生儿筛查第13页/共23页 苯丙酮尿症PKU是因苯丙氨酸羟化反应障碍所致的一种较常见的遗传性代谢疾病。高浓度的的苯丙氨酸Phe及其旁路代谢产物的神经毒性作用会使新生儿有严重的只能发育障碍，约1/4患儿合并继发性癫痫。如能早期给予低苯丙氨酸饮食，使患儿血中苯丙氨酸浓度维持在理想范围内，可防止智能障碍的发生。PKU筛查技术第14页/共23页1.细菌抑制法BIA 枯草杆菌变异菌株的生长需要Phe，若在培养基中加入Phe的抑制物，细菌的生长受到抑制。这种抑制可因外源性Phe的加入而得以解除。 BIA法是半定量法，具有灵敏、简便、重复性好、经济、不需要特别设备，适合于大规模的群体筛查等优点。第15页/共23页2.荧光分析法 从滤纸血片中先提取出Phe，与茚三酮形成一种荧光化合物，在一定波长下测定荧光强度。 是测定Phe的定量法，具有可信度高，检出率高，假阳性率低等优点。3.串联质谱法在2min内，该技术可以从3mm的滤纸血斑中同时筛检出20余种可以治疗的遗传代谢疾病，包括氨基酸代谢异常症、有机酸血症、脂肪酸氧化障碍以及肉碱循环紊乱等。第16页/共23页三、杂合子筛查 又称携带者筛查，是指在人群中的非患病者群体进行某些隐性遗传病杂合子的筛查。 符合杂合子筛查的标准通常是发病率高、危害大、对家庭和社会造成严重的经济负担和社会负担，如我国南方地区的地中海贫血和G6PD缺乏症，黑人中的镰状细胞病、犹太人中的Tay-Sache病以及欧美白种人的囊性纤维变性。α和β地中海贫血筛查方法第17页/共23页(1)、一般方法a、血常规测定 小细胞低色素 MCV=80fl，b、变性血红蛋白包涵体检查 阳性c、异丙醇试验 在5min时出现阳性，20min时呈絮状沉淀d、红细胞渗透脆性试验 阳性第18页/共23页（2）、血红蛋白组分的定性和定量分析a、血红蛋白电