第2章 药物设计基本原理和方法.pptVIP

体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。 以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。 组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。 西咪替丁（Cimetidine） Mechanism-based drug design * Structure-based drug design 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI 羧基阳离子对结合酶起重要作用 吡咯环与S2′结合 2-甲基丙酰基与S1′结合。 巯基与Zn2+结合 酰胺的羰基则可和受体形成氢键 * 传统药物化学的主要方法: 1、烷基链或环结构改造 2、生物电子等排 3、前药 4、软药 5、硬药 6、孪药 三、先导化合物的优化 Lead Optimization * 1、烷基链或环结构改造Alterations of Compound with Alkyl or Ring 同系物 引入烯键 环结构的改变 官能团的改变 * 2、生物电子等排 Bioisosteris 电子等排体 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 “生物电子等排体” 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团 有时这也被称作非经典的电子等排体 * 药物设计中常用的生物电子等排体 生物电子等排体的分类 可相互替代的等排体 一价原子和基团类电子等排体 F，H -NH2 , -OH -F,-CH3, -NH2 , H -OH, -SH -Cl，-Br, -CF3，CN -i-Pr -t-Bu 二价原子和基团类电子等排体 -CH2-，-O-，-NH-，-S- , -CONH-， -CO2- -C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C- 三价原子和基团类电子等排体 -CH=, -N= , -P=， -As= 四价原子类电子等排体 环内等排体 -CH=CH- ， -S- ， -O-， -NH- -CH= -N= 等价体环类 其他 -COOH，-SO3H，-SO2NHR * 生物电子等排体原理设计优化先导化合物特点： 第一，用生物电子等排体替代时，往往可以得到相似的药理活性。通过药物设计可以得到新的化学实体或类似物。 * 第二，用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类的药物 第三，用生物电子等排体替代后得到的化合物，毒性可能会比原药低。 第四，用生物电子等排体替代后，还能改善原药的药代动力学性质。 * 3、前药（Prodrug） 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性,在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug） * 前药的概念 前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。 载体连接前药（carrier-linked prodrug） 生物前体（bioprecursor） 制备前药的一般方法 醇类：酯、缩醛或缩酮 羧酸类：酯、伯酰胺、酸酐 胺类：酰胺、亚胺、偶氮 脒类：氨基甲酸酯 羰基类：缩醛 * 生物前体（bioprecursor） 非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化 * 载体连接前药 * 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性 提高药物的选择性 增加药物的稳定性 延长药物作用时间 改善药物的吸收，提高生物利用度 改善药物的溶解性 降低药物的毒副作用 前药设计目的及作用： * 4、软药（Soft-drug） “硬药”（hard drug） 在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生 “软药” （soft drug） 容易代谢失活的药物 使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用 * 阿曲库铵（Atracuriun） 在生理pH和体温下，由于季氮原子的β位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除 链上的双酯的可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒 * 孪药 Twin Drug 孪药（twin drug）是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合