《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》解读.docx

《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》解读 美国肝病学会、欧洲肝病学会曾先后于2008年和2012年制订了肝豆状核变性（Wilson disease，WD）诊疗指南。我国第一部《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》发表于2008年，此后2021年进行了修订更新，由于这2部指南均由中华医学会神经病学分会相应学组制定，在神经系统病变方面描述较详细，而肝病部分相对较少。 近年来，随着WD研究进展及临床诊治经验的积累不断更新，为帮助肝病相关临床医师在WD诊断和治疗中做出合理决策，中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组召集肝病、消化、儿科、感染、病理、影像和临床研究方法学等多学科领域专家，经过多次讨论，反复征求专家意见，共同编写了《 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》。该版指南共有十二部分、15条推荐意见。该指南的一些特点为：介绍了WD流行病学和发病机制；较为详细地描述了肝病相关表现；在铜代谢及基因相关检查、诊断和鉴别诊断、治疗及监测等方面更加注重实用性和可操作性，并介绍了特殊人群的管理。上诉特点可归纳为十个亮点，简介如下： 一、流行病学显示 中国人群WD并不少见 指南概括了不同国家地区WD最新流行病学特点，尤其介绍了我国WD的流行情况，有助于临床医师对于该病的患病率有一整体认识、提高诊断警惕性。作为罕见病中的常见病，WD可在任何年龄发病，5～35岁多发，而发病年龄10岁的患者多以肝病症状首发。尽管我国尚缺乏全国性流行病学调查资料，国内学者曾在安徽省3个县连续进行2次调查，共调查153 370人，发现WD患者9例，推测患病率为0.587/10 000，考虑到一些无症状患者没有临床表现和生化指标异常，推测中国人群实际患病率可能更高。 二、ATP7B基因突变导致的 铜排泄障碍、铜过量沉积 是WD关键发病机制 WD为常染色体隐性遗传病，ATP7B基因编码铜转运P型ATP酶，参与铜的跨膜转运，ATP7B蛋白一方面转运铜至铜蓝蛋白前体并与之结合、形成功能性的全铜蓝蛋白入血；另一方面转运铜至胆汁以便排泄WD的关键发病机制。通过介绍发病机制，有助于临床医师理解和认识WD的实验室检查和临床表现。 三、详细描述了 WD在肝脏方面的临床表现 WD肝脏方面的临床表现可包括急性肝炎、急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、慢性肝炎、肝硬化等多种形式。重点描述了容易忽略的无症状患者及危重的ALF。无症状患者，是指常规体检发现转氨酶增高、肝脾肿大或脂肪肝，或意外发现角膜Kayser-Fleischer环（简称K-F环）阳性，但无临床症状，经进一步检查后确诊，也见于WD先证者的一级亲属行ATP7B基因筛查时确诊。特别强调了儿童或青少年WD患者的最早期表现常为轻到中度脂肪肝，约有3%～40%患者可无任何明显临床症状。 由于ALF病情重、进展快，早期识别至关重要，本指南具体描述了ALF患者的特点：如Coombs试验阴性的溶血性贫血；对维生素K治疗无效的凝血障碍；迅速进展至肾功能衰竭（血液尿酸正常或降低）。同时强调了ALF时可能不伴有血清铜蓝蛋白降低，早期诊断存在一定困难，此时即使莱比锡（Leipzig）评分系统4分，也不能排除WD，可进一步完善ATP7B基因突变等检测。 四、重视并强调 联合检测血清铜蓝蛋白、24 h尿铜、 血清铜等铜代谢指标 血清铜蓝蛋白、24 h尿铜、血清铜检测是诊断WD的非常重要的手段，但单一指标常缺乏特异性。指南详细介绍了铜代谢相关生化指标的生理和病理意义。例如血清铜蓝蛋白在新生儿时期很低，出生后逐渐增高，1岁可达成人水平，故对于年龄＞1岁患者血清铜蓝蛋白降低对于WD方有诊断价值。临床实践中，若血清铜蓝蛋白＜100 mg/L强烈支持WD的诊断；100～200 mg/L可见于WD患者和部分ATP7B基因杂合突变携带者；也指出，约1/3的WD患者无铜蓝蛋白降低。 24 h尿铜排泄量间接反映了血清游离铜水平，有助于WD的诊断和治疗监测。成人24 h尿铜排泄量＞100 μg对诊断WD有重要价值，儿童24 h尿铜排泄量＞40 μg是最佳的诊断界值。对于经24 h尿铜检测仍不能确诊的儿童，如果基础24 h尿铜排泄量100 μg，可进行D-青霉胺激发试验。 关于血清铜的检测，本指南强调了非铜蓝蛋白结合铜（游离铜）的概念，并给出了计算方法：血清非铜蓝蛋白结合铜浓度（游离铜）（μg/L）＝［血清铜（μg/L）-铜蓝蛋白（mg/L）×3.15］。值得注意的是，实验室常用的免疫比浊法，其测出的血清铜蓝蛋白实际还包括了铜蓝蛋白前体，由此计算出的游离铜准确性降低，现更多用于WD疗效监测而非诊断。慢性胆汁淤积症和铜中毒等疾病也可以出现血清游离铜浓度升高，要注意鉴别。 五、推荐ATP7B基因突变检测 可作为WD疑似患者的确诊方法 本指南WD诊断标准