医学生人类疾病的模式生物学.pptVIP

第三十页，共六十页。 黑腹果蝇——打开诺贝尔奖大门的金钥匙 Morgan 遗传学之父 1933年诺贝尔医学或生理学奖 —— 从果蝇白眼突变到染色体的基因之谜 Muller 果蝇突变大师 1946年诺贝尔医学或生理学奖 —— X射线诱发果蝇突变 Lewis Volhard Wieschaus 1995年诺贝尔医学或生理学奖 —— 果蝇胚胎发育 第三十一页，共六十页。 胚胎发育的秘密 胚胎如何由一个细胞发育成特化器官？？ 受精卵 特化器官 畸形个体 完美个体 细胞分裂 正常发育 基因突变 分裂、发育 第三十二页，共六十页。 果蝇揭示的“秘密” BX：「双胸」突变果蝇 基因的功能与身体发育有关 「同源异型转变」（homeotic transformation）：将身体一部分构造变为另一相似构造的转变。造成这类转变的基因就称为同源异型基因（homeotic gene）。 第三十三页，共六十页。 果蝇揭示的“秘密” 第三十四页，共六十页。 黑腹果蝇（Drosophila Melanogaster） 应用： 癌症 神经退行性疾病 （药物筛选，遗传操作） 行为学 免疫 衰老 多基因遗传 第三十五页，共六十页。 “彩虹大脑” 第三十六页，共六十页。 UAS/GAL4 系统 第三十七页，共六十页。 Polyglutamine disease (Poly Q) CAG重复数目异常 异常蛋白质累积 神经元正常功能受损 运动障碍 Huntington舞蹈症 (HD)，延脊肌萎缩症 (SBMA)，脊髓小脑共济失调1,2,3,6,7,17(SCA) ，齿状核红核苍白球丘脑底核萎缩 (DRPLA) 第三十八页，共六十页。 HD果蝇模型 第三十九页，共六十页。 SCA3果蝇模型 Row1 a 野生型果蝇；b Q78强表达；c Q78弱表达；d Q61强表达 Row2 视网膜厚度 第四十页，共六十页。 HSP70改善SCA3果蝇的神经退行表型 a 表达Q78 b 共表达Q78与HSP70 c HSP70（显性负效应） d 共表达HSP70（显性负效应）与HSP70 第四十一页，共六十页。 小鼠Mouse – Mus musculus 第四十二页，共六十页。 小鼠（Mus musculus） 使用量最大、研究最详尽的哺乳类实验动物 主要优点： 生长最快的哺乳动物，成熟早、繁殖力强 体型小，容易饲养，易于控制 拥有大量的近交系、突变系和封闭群 对外来刺激极为敏感 与人类高度同源（85%基因） 基因组测序已经完成（2002年） 20对染色体 基因组大小约为2.6 Gb 约24,000 基因 第四十三页，共六十页。 什么是模式生物？ 生物学家通过对选定的生物物种进行科学研究，用于揭示某种具有普遍规律的生命现象。此时，这种被选定的生物物种就是模式生物。 第一页，共六十页。 为什么需要模式生物? 从伦理的角度 我们不能用人来做实验…… 从研究的角度 相对简单的生物结构相对简单，便于进行观察和处理 从进化的角度 生物体具有共同的祖先 低等生物和高等生物中有重要功能的生命活动和生理机能在进化上是保守的 因而从理论上说，从简单的系统得到的结果往往可以推导至高等生物。 第二页，共六十页。 模式生物应具备的特点 1）容易获得并易于在实验室内饲养； 2）繁殖快、世代短、子代多、遗传背景清楚； 模式生物 4）基因组和其它许多方面都与人类有着极大的相似性。 3）容易进行实验操作，特别是遗传学分析，具有比较成熟的研究手段； 第三页，共六十页。 常用的模式生物 人类疾病研究 大肠杆菌 酿酒酵母 秀丽线虫 斑马鱼 黑腹果蝇 小鼠 大鼠 第四页，共六十页。 大肠杆菌E. coli– Escherichia coli 第五页，共六十页。 大肠杆菌（Escherichia coli ） 主要优点： 原核生物，繁殖迅速； 遗传背景清楚，技术操作简单，培养条件简单； 基因组测序已经完成（1997年）。 应用： 最广泛，最成功的目的基因表达体系，为高效表达的首选体系。 第六页，共六十页。 基因工程——目的基因扩增 第七页，共六十页。 酿酒酵母Yeast– Saccharomyces cerevisiae 第八页，共六十页。 酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae ） 主要优点： 单细胞真核生物，个体小； 繁殖速度快，周期短 ，容易培养； 第一个完成基因组测序的真核生物（1996年）。 基因间隔区较短，内含子少； 约有23%基因与人类同源。 应用： 生命周期 蛋白功能 第九页，共六十页。 酿酒酵母生活史 母细胞 芽 芽痕 出芽生殖（无性） 接合生殖（有性） 第十页，共六十页。