20220111-案例研究：药品生产设施的β-内酰胺去污和清洁验证.pdfVIP

案例研究：药品生产设施的β-内酰胺去污和清洁验证 目录 [隐藏]  介绍  评估污染程度：  拆除和清洁程序：  清洁剂的选择：  残留取样程序：  分析程序及验收标准：  去污效果  去污后原料药中β-内酰胺的检测结果  结论 介绍 本案例研究为将β-内酰胺生产设施转化为非β-内酰胺生产设施提供的去污 方案。主要问题为：如何将原来生产β-内酰胺的设施进行成功清洁和翻新后用 于生产非β-内酰胺类产品？在缺乏可检测的β-内酰胺残留物的情况下能否满足 所有监管要求？ 某生产企业计划将一座合成车间（P 车间）转变为临床用原料药和一个初 始活性成分的生产车间，需要符合 cGMP 法规要求。但是，这个车间已经用于 生产头孢菌素化合物多年，因此存在β-内酰胺交叉污染的可能性。这个车间之 前生产了 5 种β-内酰胺类实体化合物，代号为 P1-P5。为了利于使用这个车 间，制定了一个全面的去污方案。在完成方案设计后，该企业与 FDA 联系讨论 拟定计划使用的方案和程序协议，以及后续用于证明设施可以使用的验收标 准。 整个厂区有多个合成车间，可分为非β-内酰胺生产车间和β-内酰胺生产车 间（计划改造的合成车间，P 车间是其中之一）。厂区中还包括合成试验车 间、公用服务大楼、锅炉房、危险品仓库、冷藏室等。P 车间中包含一个储罐 区，储罐区包含合成车间的一个试剂罐和两个废液罐。 评估污染程度： 根据β-内酰胺暴露程度和流量评估整个园区预计的β-内酰胺污染水平。 在 对园区设施/建筑流量（包括人员、物料、产品以及空气流通等）的接触程度， 以及是否可能发生交叉污染进行评估之后，定义了 3 个污染等级：  I 级-已经处理了β-内酰胺的设施/建筑  II 级-没有处理β-内酰胺的设施/建筑。 但是这些区域有一定程度的人 员、物料或空气流通。根据去污之后的设施/建筑使用，II 级进一步细 分为 2 类： -IIa 级-清洁后，这些设施/建筑的使用方式与以前一样 -IIb 级-清洁后，这些设施/建筑的用途与以前不一样  III 级-没有处理过β-内酰胺的设施/建筑，没有任何人员、物料或产品 流入这些设施/建筑 拆除和清洁程序： 基于暴露风险评估制定了具体的清洁程序。高暴露：I 级（合成车间、仓 库等） ，拆除和清洁程序如下： 1. 建筑  地板-用试剂去污后，混凝土地面涂上环氧树脂涂料。 钢制的地板和 结构涂上合成油复合涂料（synthetic oil compound）。  外墙体-外墙体的材料是蒸汽养护混凝土（ALC）或混凝土，有很多 孔隙的建筑材料。 所以用试剂去污后，用环氧树脂涂料涂层。  内墙体-内墙由石膏板、预粉刷硅酸钙不燃板和铝制窗框组成。 由于 石膏板会被去污溶液浸湿，所以更换了新的。 预粉刷硅酸钙不燃板 和铝制框架用试剂去污。  天花板-部分天花板由石膏板构成，更换了新的天花板。 其他钢制的 天花板，用试剂去污，并用合成油复合涂料涂层。  结构构件-用钢制成的结构构件用试剂去污，然后用合成油复合涂料 涂层。 2. 工艺设备  工艺、工艺支持-拆除预先用试剂处理过的β-内酰胺的设备，并用试 剂进一步去污处理（例如，反应器、固定槽、离心机、过滤器、干燥 器和泵）。 所有被认为不必要的设备和所有β-内酰胺管道和阀门都 被移除。 另外，所有垫片和密封件都换新。  公用-公用系统外部，如空气和蒸汽等设备用试剂去污。 所有垫片和 密封件都换新。 3. HVAC  HVAC 系统：在合成车间安装的排气扇、加热和冷却