七种GLPR激动剂药效对比.pdfVIP

胰高糖素样肽-1 （GLP-1 ）属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节， 具有血糖浓度依赖性降糖效应。 GLP—1 受体激动剂（GLP-1RAs ）能模拟 GLP-1 生理作用，延长作用时间.近十年来许多 GLP-1RAs 研制成功并用于治疗 2 型糖尿病。来自丹麦哥本哈根大学 Madsbad 教授对 10 项 T2DM 临床试 验进行了分析总结，从药物疗效、安全性等方面比较不同 GLP—1RAs 特点。 文章发表在 Diabetes ， Obesity and Metabolism 杂志. 这 10 项临床研究包括 9 项三期临床试验：DURATION-1 、 DURATION-5、DURATION-6、LEAD-6 、GetGoal-X、HARMONY 7 、AWARD-6、 T-emerge 2、纪立农教授等人的研究，对不同 GLP—1RAs 进行随机对照研究； 还有 1 项二期试验比较两种 GLP-1RAs 药效学。三期试验主要观察终点均 为糖化血红蛋白（HbA1c)水平的改变,二期试验为餐后血糖水平的改变。各试验 受试者具有相似的基线特征：年龄 55-61 岁，糖尿病平均患病时间 6—9 年， HbA1c 水平 8。0%—8 。7% ，血糖 9 。1-9。9 mmol/L，体重 91—102 kg。 涉及到的 7 种 GLP—1RAs 根据受体激动时间长短分为短效和长效制 剂,短效制剂包括艾塞那肽（每日两次）和利西拉肽（每日一次），长效制剂包括 利拉鲁肽（每日一次）、艾塞那肽（每周一次）、阿必鲁泰（每周一次）、度拉糖 肽和他司鲁肽。其中他司鲁肽由于出现严重过敏反应和胃肠道副作用而终止临床 试验，但为了得到关于 GLP-1RAs 完整研究资料，并未将他司鲁肽的数据剔除。 主要研究结果如下: 血糖变化 所有临床研究均观察到 HbA1c 水平显著降低，其中利拉鲁肽比艾塞那 肽、阿必鲁泰降低得更明显，而度拉糖肽同利拉鲁肽相比无明显差别 .短效制剂 由于延迟胃排空，主要降低餐后血糖。长效制剂促进胰腺分泌生长抑素，促进胰 岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,使 24 小时血糖曲线下移，空腹血糖也随之降 低，因此使用长效制剂的降糖益处更大。 对体重的影响 7 种 GLP—1RAs 都有降低体重作用，其中利拉鲁肽和艾塞那肽（每天 两次）体重降低程度相似，且比艾塞那肽（每周一次）、阿必鲁泰、度拉糖肽显 著。关于 GLP-1RAs 如何抑制食欲从而降低体重的确切机制存在争议，但已证 实外周和中枢 GLP-1 受体均参与这一过程. 心血管保护作用 1. 血压:GLP-1RAs 降低收缩压和舒张压，但在 10 项临床研究中，不同种 类 GLP-1RAs 对血压的影响并无明显差异。 2. 心率：GLP—1RAs 提高静息心率,可能与窦房结中 GLP—1 受体激活有 关，也可能与血管扩张和血压下降引起的神经反射有关。 三期试验中艾塞那肽(每天两次）比艾塞那肽（每周一次）、利拉鲁肽心率提 高幅度小，利西拉肽和阿必鲁泰在临床治疗中未观察到心率提高情况出现。对二 期试验受试者行 24 小时动态心电监测，发现治疗 8 周后利拉鲁肽提高心率基 线 9 bpm 、利西拉肽心率基线提高 3 bpm,其中利拉鲁肽主要提高夜间心率,利西 拉肽提高白天心率。 安全性和耐受性 1. 胃肠道反应：最常见的副作用是胃肠功能紊乱，特别是恶心、呕吐和腹 泻。短效和长效制剂作用于中枢神经系统受体，增加饱腹感，同时也会引起恶心。 艾塞那肽（每周一次）、阿必鲁泰比利拉鲁肽、艾塞那肽（每日两次)恶心发生率 低。他司鲁肽（每周一次） 恶心发生率最高,10 mg 剂量为 53%，20 mg 剂量 达 59 ％，而艾塞那肽（每日两次