辅酶还原酶抑制剂.pptxVIP

;;第一代 他汀类药物; Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀类药物洛伐他汀(Lovastatin)(2), 洛伐他汀是真菌代谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类药物昔伐他汀(Simvastatin)(3),昔伐他汀是一个半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成β-羟基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司于1989年联合开发上市,它是一个真菌代谢产物,其结构中具有β-羟基酸的活性形式。它们对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM,3nM和40nM???以上三个药物的结构中都含有脱氢萘环,这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平面结构。 ; 第二代他汀类药物(Ⅱ型)是在第一代他汀类药物基础之上进行结构简化的全合成药物,用杂环或稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐他汀(Fluvastatin sodium)(5)是Sandoz公司于1994年上市的第一个全合成的他汀类药物,其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为8nM。病人用药六周后,血浆中LDL水平下降25%,并显示良好的药代动力学性质。;;Atrovastatin calcium(7)由 Lipha 公司研制,。其对人类Hep-G2细胞的HMGR的IC50值为10nM,未见明显的光毒性和致突变性,具有良好的耐受性。 Rosuvastatin calcium(ZD-4522)(9) 由 Shionogi和 Zeneca公司联合研制,其对大鼠肝脏HMGR的抑制活性比氟伐他汀强三倍, 可显著降低LDL-胆固醇和甘油三酯水平,Ⅲ期临床研究表明其活性至少和Atrovastatin calcium相当,并具有良好的耐受性。 Pitavastatin calcium(NK-104)(8) 由 Nissan chemical 和 Kowa公司联合研制。病人用药四周后。甘油三酯和LDL水平分别下降了28%和37%,除偶见转氨酶升高外未见其他明显的副作用,是一个高选择性的强效降脂药物。;第一部分 研 究 背 景上页;2、对人类HMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究 ;;;二、侧链的合成 ;;;含醛基的6碳侧链 的合成;;;;;;;;;含炔基的7碳侧链 的合成;含磺酰基的6碳侧链 ;含膦酸酯基的6碳侧链 ;含胺基的7碳侧链 ;;母环的合成 ;氟伐他汀母环的合成 ;7-101与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)通过Vilsmeier反应得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-甲醛(7-102),7-102可直截了当与侧链连接,也可用NaBH4还原成醇,经草酰氯氯化后与三甲氧基磷反应得到7-104,再与侧链连接 ; 7-101与N,N-二甲基氨基丙烯醛(7-106)在三氯氧磷作用下发生Vilsmeier-Haack反应得到(E)-3-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-丙烯醛(7-105),收率58、4％[18]。放大试验中发现N,N-二甲基氨基丙烯醛在Vilsmeier-Haack反应条件下不太稳定,为了得到纯品,需要经过柱层析,因此等用N-甲基-N-苯基氨基丙烯醛(7-107)替换了7-106,重结晶收率75％ ; 阿托伐他汀母环的合成;; 目前生产上应用较多的方法是制备2-[2-(4-氟苯基)-甲酰基-1-苯乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酰苯胺(7-117)与含氨基的侧链闭环得到7-159。7-117合成是以4-甲基-3-氧代戊酰胺(7-115)为原料,与苯甲醛反应得到7-116,再与对氟苯甲醛缩合得到7-117 ;;瑞舒伐他汀母环的合成 ;;;匹伐他汀母环的合成 ;;7-135用LiAlH4,0oC下还原得到醇7-136,PBr3溴化后与乙氧基二苯基膦在甲苯中回流得到7-138 ;7-135也可用碘/乙酰过氧化物进行脱羧碘代反应,得到7-139,收率74% ;母环与侧链的连接 ;卤代甲基芳香化合物与含醛基6碳侧链缩合 ;;;;卤代芳杂环与含炔基的7碳侧链缩合; Miyachi[33]等报道,硼化物也可作为交叉-偶联试剂,7-151在二-(二异戊基)-硼化氢(Sia2BH)和NaOEt/EtOH条件下进行氢化硼烷化得7-152,在催化剂PdCl2作用下,与7-139进行交叉-偶联反应得7-153,两步收率99％。也可用9-硼二环[3、3、1]壬烷(9-BBN)代替Sia2BH,两步收率为93％,7-153再经脱保护、水解和成盐得7-8。;芳醛与含磺酰基6碳侧链缩合 ;芳醛与膦酸酯6碳侧链缩合 ;含氨基7碳侧链的成环缩合 ;其他合成方法 ;;;;Mikio[36,37]等报道芳醛7-156和(Z