第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药2008v教材课程.pptVIP

选择性环氧酶-2抑制剂（Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors） 1990年，首先得到的COX-2抑制剂药物是DuP607，为先导化合物。然后得到了Celebrex和Rofecoxib。 DuP607 罗非昔布 Rofecoxib 塞利西布 Celebrex 一、吡唑酮类发展历程 1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone），同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。同时还发现了γ-酮保泰松和磺吡酮。 γ-酮保泰松 γ- Ketophenylbutazone 磺吡酮 Sulfinpyrazone 羟布宗 （羟基保泰松） Oxyphenbutazone Phenylbutazone的构效关系 －OH增加活性，—CH3，－CI，－NH2也有活性 吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性 －H，活性增加，—CH3取代活性消失 丙基，烯丙基也有抗炎作用，γ-羟基正丁基无活性， γ-酮基正丁基活性增加 1 2 5 4 3 保泰松的体内代谢 羟布宗 保泰松 γ-羟基保泰松 γ-酮保泰松 羟布宗具有潜在的芳伯氨基 羟布宗与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，重排生成2,4－二氨基联苯酚和对羟基邻氨基苯胺。 芳伯氨基 邻氨基苯甲酸类 基本结构－邻氨基苯甲酸 Ar＝ 甲芬那酸 甲氯芬那酸 氯芬那酸 氟芬那酸 甲芬那酸 Mefenamic Acid 邻氨基苯甲酸类的特点 采用电子等排原理设计，由氮原子取代水杨酸中氧原子得到，但该类药物并没有明显优势。 甲芬那酸比保泰松抗炎活性强1.5倍，甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍。 吲哚乙酸类 吲哚美幸 Indomethacin 化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 吲哚美幸的特点 吲哚美幸的发现与5羟色胺有关：5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质，Serotonin来源于色胺酸，风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高。 对吲哚乙酸类化合物研究，300多个此类化合物中，发现吲哚美幸为强力的镇痛消炎药。 高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍，镇痛作用比阿斯匹林强10倍，用于治疗风湿病和风湿性关节炎。 副作用较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍。 作用机理不是对抗5-羟色胺，而是，抑制前列腺素Prostaglandins的合成。 色氨酸 Tryptophan 5-羟色胺 Serotonin 吲哚美幸的衍生药物 吲哚美幸 Indomethacin 舒林酸 Sulindac 齐多美幸 Zidometacin 吲哚美幸中的CI原子以叠氮原子替代，毒性较低。 芳基丙酸类 布洛芬 Ibuprofen 氟比洛芬 Flurbiprofen 萘普生 Naproxen 非诺洛芬 Fenoprofen 酮替芬 Ketoprofen 芳基丙酸类 在研究植物激素时，发现芳基乙酸化合物具有抗炎作用，后来，证明芳基引入疏水性基团可使抗炎作用增强。 4-异丁基苯乙酸 Ibufenac 首先用于临床，但大剂量使用，可使谷草转氨酶升高。 后来，在乙酸基α碳上接上了甲基，得到布洛芬 Ibuprofen，抗炎作用强，毒性低。 Ibuprofen的α甲基用乙基替代得到布替布芬Butibufen，其抗炎作用与Ibuprofen相似，而可致溃疡作用较轻。 代表药物 布洛芬（Brufen，Ibuprofen） 1）化学名：（±）2-（4-异丁基苯基）丙酸 2）作用：在动物实验中，布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药，无阿片样中枢副作用。 芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系 自从发现了Ibuprofen后，相继出现了一系列的此类优良药物，抗炎镇痛作用强于Ibuprofen。 引入甲基或乙基 S 构型 X 非共平面间位F，CI，活性增强 对位也可以取代芳基、杂环、脂环等 Ibuprofen的体内代谢 Ibuprofen代谢迅速，其代谢主要发生在异丙基的ω-1和ω-2氧化，首先代谢为醇，而后是代谢为酸。无论哪种异构体，代谢产物为S（＋）-构型。更有趣的是R（－）构型在体内可以转化为S（＋）构型。 留下一个有意思的科学问题，等待大家去研究。 Ibuprofen的合成 Ibuprofen的合成是由甲苯与丙稀在钠-碳(钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行Darzens反应，生成3-（4’-异丁基苯）-2,3-环氧丁酸乙酯，经水解脱羧、重排、制得2-(4’-异丁基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化得