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PAGE2 / NUMPAGES2 镍钛合金医疗器械中镍元素风险分析及镍离子释放研究 镍属于重金属元素，广泛用于电镀、钢铁和其他合金的制造以及电池和电子设备的制造 [1]。镍钛合金是镍和钛的近等原子合金。因其具有超弹性（应力诱导）和形状记忆（温度诱导）性能，而广泛应用于血管支架、心脏封堵器、腔静脉滤器、心脏瓣膜等心血管植入器械，近年来在微创手术中也有运用 [2]。 ? 镍元素在机体内会提高脂质过氧化反应，打破氧自由基和脂质过氧化的动态平衡，进而损害生物膜造成细胞损伤，最终对新陈代谢和免疫功能造成影响 [1]。摄入过多的镍，会引起中枢性循环和呼吸紊乱，引发心肌、脑、肺、肾出现水肿、出血或变性，还可能使白血病、癌症的发病率升高 [3]；另外，也会导致雄性小鼠生育力下降，主要体现在精子数量和精子活力的降低 [1]。此外，镍元素具有潜在的致敏性，且存在物种和人群间差异性难以预测评估，FDA建议通过标签来提醒医患含镍钛合金器械的潜在过敏反应风险。因此，虽然镍钛合金是一种常见的器械原材料，已有较长时间的应用历史，但镍元素的释放仍是监管关注的风险点之一。 ? 加工工艺与腐蚀和镍离子释放的联系 ? 镍钛合金器械加工工艺与器械的腐蚀性和镍离子释放有关。镍钛合金在加工成成品前会经过多种加工工艺处理，包括热处理过程（激光切割、退火、热定型等）和表面处理过程（磨光、微喷砂、酸洗、抛光、钝化等）。其中表面处理过程对镍钛合金的耐腐蚀性能有显著影响，而器械耐腐蚀性能的降低会使镍钛合金植入物在组织中产生局部腐蚀，严重的话会导致器械受损或预期使用寿命缩短，腐蚀产物（镍离子释放）还能引起局部反应和系统毒性，影响器械植入后的安全有效性 [2]。 ? 图1 镍（来源：/en/business/mining/nickel/pages/default.aspx） ? 因此，镍钛合金心血管植入器械临床前，除了需要开展ISO 10993-1中所要求的生物相容性测试外（如细胞毒，皮内反应，皮肤致敏，热源，血液相容性等），镍钛合金器械中镍离子释放速率和释放量也是作为评价其临床使用安全性的重要内容 [3]。FDA关于镍钛合金医疗器械的非临床评估指导也体现这一思路，如图2所示。如果器械的腐蚀试验满足ASTM F2129的验收标准，并且使用的表面加工工艺有良好的临床应用历史(没有发生与腐蚀或镍离子释放相关的不良事件)，则无需额外的测试。如果以上其中任意一项不满足，则需要进行体外的镍离子动态释放试验及风险评估。 ? 图2. 腐蚀敏感性测试流程图（来源：FDA “Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol”） ? 目前仅传统的化学表征及毒理学风险评估无法充分关注到镍离子释放引起的风险，需要进一步采用其它替代方法进行体外镍离子释放评价。同时，大量的动物实验（包括单次/重复给药、肠道外/经口途径）研究结果表明，镍的致癌/非致癌每日可耐受摄入量较低，对于采用极限浸提方式开展可沥滤物研究的长期植入器械来说，所测得的镍的安全范围常超过可接受安全阈值。这种情况下，增加镍离子的动态释放研究是对风险判定的有效手段之一，即通过模拟浸提方式测得接近于临床使用情形的镍离子动态释放量进行评估。基于上述考虑，全球监管机构建议器械厂商在早期风险分析的阶段考虑开展镍离子动态释放试验。 ? 镍离子动态释放试验 ? 在FDA Technical Considerations for Non-Clinical Assessment of Medical Devices Containing Nitinol和NMPA《心血管植入器械镍钛合金镍离子释放（征求意见稿）》中详细描述了镍离子动态释放研究方法和思路，即可在接近生理温度和pH的条件下，使用缓冲液（比如PBS）进行浸提，对于不同接触期限的器械，还可采用不同的浸提时长。如果镍钛合金器械的表面稳定性良好，试验时间可缩短（需要有支持表面稳定性的依据，如随着时间推移从初始大剂量释放到随后的缓慢释放趋势的体外镍释放曲线） [2]。测试需使用器械终产品（包括灭菌和清洁步骤），并尽可能模拟临床的植入情况（考虑其折叠位置寻找和放置过程）。供试品需提供多个批次以评估其批次间工艺差距 [2][3]。如果有不同规格型号的产品，需要挑选能代表镍离子释放的最恶劣情况（例如，最大表面积、对表面光洁度最具挑战性的表面工艺和/或最大的局部形变）的产品作为worse-case样品。通过动态释放试验，得到器械镍离子的动态释放量和累积释放量。 基于化学表征测试，同时结合镍离子动态释放研究结果，毒理学评估可根据器械临床接触时长（短期，长期或持久接触），适用人群（成人，儿童，