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细胞程序性死亡与衰老一、人体细胞的动态分类更新组织:如上皮细胞、血细胞。构成更新组织的细胞可分为３类:① 干细胞、 ② 过渡细胞、 ③成熟细胞。稳定组织:可补偿性增生,如:肝、肾细胞。恒久组织:细胞不再分裂,如神经细胞。可耗尽组织:如人类的卵巢实质细胞。二、细胞衰老的特征(一)形态变化(二)分子水平的变化1、?DNA:复制与转录受阻,端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低。2、? RNA:含量减少。3、?蛋白质:含成下降,发生修饰、交联。4、? 酶分子:物理与化学特征改变,酶失活。5、?脂类:不饱和脂肪酸被氧化。三、细胞衰老的分子机理1、 代谢废物积累:如:脂褐质,老年性痴呆(AD)脑细胞内的β-淀粉样蛋白。2、线粒体DNA突变:线粒体自由基浓度高,mtDNA是裸露分子,容易发生突变。脑、心、骨骼肌的氧负荷最大,组织最易衰老。caloric restriction能延长大鼠寿命50%-70%。Thin rat bury fat ratThe rats are both 1000 days old, very old for rats、 The one on the right was calorie restricted、 The one on the left is near death and shows typical signs of old age similar to what happens in humans、Image cited from Clive McCay 1939、3、自由基学说(free radical theories)自由基是含不成对电子的原子或基团,具有高度反应活性。包括:氧自由基(如·OH)、氢自由基(·H)、碳自由基、脂自由基等。自由基来源:外源性(如辐射)、内源性。内源性自由基产生于①由线粒体呼吸链电子泄漏产生;②由氧化酶(如MFO)催化底物羟化产生。自由基可引起DNA、蛋白质、脂类氧化、变性和交联,实验表明DNA中OH8dG随着年龄而增加。正常细胞内存在清除自由基的防御系统。酶系统:SOD、CAT、GSH-PX。非酶系统:维生素E、醌类电子受体Orr和Sohal(1994),将SOD基因导入果蝇,其寿命比野生型延长1/3。4、程序性衰老(programmed senescence)生物的生长、发育、衰老和死亡都由基因程序控制的,衰老是某些基因依次开启或关闭的结果。例1、 在小鼠肝中,胚胎早期表达的胞质丙氨酸转氨酶(cAAT)为A型,随后停止表达,衰老时则表达B型cAAT例2、 肝脏中的衰老标志蛋白2在老年期表达。5、复制性衰老(replicative senescence)细胞的增殖次数是有限的,称“Hayflick”极限。如人胚成纤维细胞可培养60-70代。DNA每复制一次端粒就缩短一段,到一定程度时,则激活DNA损伤检验,细胞凋亡。人的成纤维细胞端粒每年缩短14-18bp。端粒酶可修复端粒,此酶仅在干细胞中表达。6、 衰老基因学说子女的寿命与双亲的寿命有关;动物都有相当恒定的平均和最高寿命;成人早衰症:约39岁衰老,47岁生命结束;婴幼儿早衰症:1岁衰老,12~18岁生命结束;早衰症患者体内解旋酶发生突变 。衰老时,衰老相关基因(SAG)活跃表达,如senescent cell derived inhibition of DNA synthesis 。Werners syndromeA 37 years old patient, Adoue DFP 1997Hutchinson-Gilford syndrome第二节 细胞坏死与凋亡细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡,它是维持组织机能和形态所必需的。 一、细胞死亡的方式(一)细胞坏死细胞受到环境因素伤害,引起细胞死亡的现象。形态变化的原因:酶性消化、蛋白变性。如消化酶来源于死亡细胞本身的溶酶体,则称为自溶(autolysis);若来源于浸润坏死组织内白细胞溶酶体,则为异溶(heterolysis)。细胞坏死初期,胞质内线粒体和内质网肿胀、崩解,结构脂滴游离、空泡化,蛋白质颗粒增多,核发生固缩或断裂。随坏死进程,细胞质呈强嗜酸性,苏木精/伊红染色呈均一红色。细胞膜不完整,台盼蓝染色阳性(活细胞不着色)。DNA随机降解,细胞内容物流出,引起炎症。(二)细胞凋亡①细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体;②凋亡小体内有结构完整的细胞器;③不引起炎症;④线粒体无明显形态变化,溶酶体活性不增加;⑤内切酶活化,DNA有控降解,凝胶电泳图呈梯状;⑥凋亡通常是生理性变化,坏死是病理性变化。 胸腺细胞正常凋亡胸腺细胞正常凋亡(三)细胞程序性死亡细胞程序性死亡(PCD)是一种基因指导的细胞自我消亡方式