中国药科大学药学课件第十四章药物制剂的设计.pptVIP

4.薄层色谱法 薄层色谱法(TLC)为色谱法中应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定，但测定误差较大。 （四）药物的配伍与相容性 药物与辅料相互作用的研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。 1.固体制剂的配伍 （1）将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，密塞（可阻止水气进入），贮存于20℃以及55℃（硬脂酸，磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质变化，如结块、液化、变色、臭味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。 （2）药物与辅料在同样条件下单独进行对比试验，一般在55℃贮存2周，没有新的斑点出现或斑点的强度不变为标准。 2.液体制剂的配伍 （1）液体制剂配伍研究最重要的是选择最稳定pH与缓冲液系统。 （2）药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂、稳定剂时，不同湿度条件下的稳定性。 （3）注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂（重金属、抗氧剂、充氧、氮等及光照）的条件下研究。目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的设计提供依据。 第三节 药物制剂的优化设计（学生自己阅读） 药物制剂的处方设计与制备工艺条件的优化，总是希望作少量实验，获得较好的结果。因此采用现代数学方法辅助药物制剂优化设计已成为制剂研究的主要领域，特别是计算机的发展，使计算工作简化，促进了现代数学方法在药物制剂研究中的应用。 药物制剂的处方与制备工艺设计首先是根据主药的药理药效作用特点与药物的理化性质，确定给药途径与制剂的剂型。初步是选择辅料、溶剂等处方因素与工艺因素进行实验；其次是按照数学设计方法（如正交设计、均匀设计、因子分析等）[13,14]进行一系列试验，测得一系列评价该制剂的指标数据（如崩解时间、溶出度、释放度、包封率、粒径大小、稳定性、收率、澄清度等）；最后是利用数学方法，拟合出评价指标数据与各因素的关系，或利用统计处理方法，得出关键因素或最佳组合。对各指标进行综合评价，优化处理，从而使各指标达到最佳状态，得出最佳处方与最佳工艺。 一 、正交设计法(orthogonal experiment design （一）正交设计特点 正交设计是在各因素的不同水平上使试验点“均匀分散、整齐可比”。设计的关键是表头设计，事先要确定所考察的因子数和各因子的水平数，水平相等的表头设计，查一般的正交设计表；水平不等的表头设计要查混合水平正交设计表；有相互作用的须用交互作用正交表。正交设计可以有多个考察指标，一般单指标数据处理用方差分析法，多指标的可用综合平衡法或综合评分法，找出最优水平搭配，而且还可考虑到因素的联合作用，并可大大减少试验次数。 （二）正交设计实验例 某药厂制备微型胶囊，为提高微型胶囊收率，在实验室探索其工艺条件，选定5个因素，每个因素取2个水平，进行初步试验，具体安排如表14-5。 表14-5 各因子的水平 因素 水平 A 温度/℃ B pH值 C 浓度/% D 药A：药B E 药A：药C 1 45 4.30 3.0 1:1 1:1 2 50 4.20 5.0 1.5:1 1.5:1 这是五因素二水平的试验，因事先不知相互间是否有交互作用，故选用有交互作用的正交表L16(215)。表头设计（表头因素一般应留有空白，即多于考察因素）和试验结果，如表14-6。 ⑤热显微镜、偏光显微镜、电子显微镜法 热显微镜自六十年代以来广泛应用，能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，是简便有用的工具。 偏光显微镜法：偏光显微镜与一般显微镜差别主要是装有两个偏振器，其结构示意图如图14-10。在一般情况下，光线进入晶体后，原来是在不同方向上振动的波组成的光线，分解成为两个振动面互相垂直的偏振光线，如果将上述光线之一加以消灭，加入偏振器后就可得到仅在一个平面内振动的偏振光。 电子显微镜的分辨率可达?级，可直接观察晶体结构，扫描电子显微镜利用电子来扫描和散射的二次电子作信号，能在荧光屏上显示物体，可从各个角度直接观察晶体，近年来发展较快。 ⑥其它方法如核磁共振法等 固态13CNMR谱可用混晶分析，以及某种特征晶型的测定。Nabilone具有三种晶型，其中两种晶型无效，三种晶型的固态13CNMR有明显差别。折射率测定法是依据晶型不同，其光学性质有差异。 3.多晶型的转变 （1）多晶型转变的种类 根据其可逆性可分为互变性变化和单变性