达比加群酯的合成方法研究进展.docVIP

达比加群酯的合成方法研究进展 抗凝血药是一类通过影响凝血过程某些凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于防治血栓栓塞性疾病及其并发症。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型非肤类直接凝血酶抑制剂，于2022年在欧盟获准用于全髓或全膝关节置换手术后静脉血栓的预防;2022年获得美国FDA批准上市，用于减少非瓣膜性心房颤抖患者脑卒中及全身血栓栓塞的预防;2022年获我国食品药品监视管理局颁发的进口药品注册证。  达比加群酯是一种前药，本身没有活性，口服经胃肠吸收后，在肝脏中迅速被酯酶水解并进一步转化为有活性的达比加群(Dahigatran)，水解过程如下所示。后者通过结合于凝血酶的纤维蛋白特异位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。  达比加群酯具有可口服、强效、无需特殊用药监测、药物互相作用少等优点，其合成受到国内外研究人员的广泛关注，己报道多条合成道路。本文综述了达比加群酯的合成方法。  1达比加群酯的合成方法  1. 1直接合成法  Haul等最先合成了达比加群酯，并发现它的优异抗凝作用。其合成道路是以肖基4-氯苯甲酸(2)为起始原料，首先与甲胺水溶液缩合得4-甲氨基-不肖基苯甲酸再经氯化亚飒。  达比加群酯的合成道路氯代，然后与氨基)丙酸乙酯缩合得3-(4-(甲基氨基)一不肖基W-(毗咙2长基)苯甲酞氨基