高等药物化学光学异构.pptVIP

初步构效关系的研究方法 第29页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 1 基本方法 简化结构法 保留相似复杂程度 的类似物法 引入相关部分增大结构的连接变换法 第30页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 简化结构法： 常用于一些天然来源的先导化合物的改造，又叫剖裂法 除去部分官能团结构单元或环 如毒扁豆碱的简化 第31页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第32页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 类似物法：保留复杂程度，通常是通过等排体变换或官能团翻转的方式进行 第33页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 连续变换法：在分子中增加部分结构。这里包括利用一些片段，将两种不同的药物连接起来（形成非对称孪生药物）或母体药物的对称二聚化形成孪生药物等 第34页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第35页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 2先导化合物的优化方法 2.1 靶点的部分信息可以得到 首先需要确定的是：需要优化的先导化合物，是否可以进行计算机辅助设计。如果已经知道药物的靶点的蛋白的三维结构， 就可以将不同的候选分子与把点进行匹配，淘汰体积大明显大的或者尺寸不合适的分子。 第36页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 2.2尚未获取靶点的信息 2.2.1 分子拓扑学法 从分子的南侧，北侧西侧东侧和分子中间等来考虑修饰 第37页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第38页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 东侧的修饰： 1，吡啶环上的氮原子是否是必需的， 是否可以以苯环代替 2，吡啶环中的氮原子是否可以移位 3，吡啶上的取代基受什么因素的影响，是否可以用不同的官能团取代 4，吡啶环是否可以用其他的芳香环取代 第39页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第40页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 北侧的修饰： NH基团是否可以CH2 代替 羰基是否是必须的 NH是否可以被取代 酰胺基是否可以用其他生物等排体取代 第41页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第42页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 西侧的修饰 可考虑苯并部分的切开 第43页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第44页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第45页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 南侧的修饰 哌嗪环的改造：N-甲基是否可以用高级的烃基，芳香基，芳香基取代的烃基取代 是否可以高哌嗪， 哌啶或开环二胺取代 在其环上是否可以再引入其他取代基或桥化 是否可被一些生物等排体如胍基等取代 第46页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第47页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第1页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 1 实验事实及其解释 生物活性物质的立体选择性 进行体内活性研究时，所观察到的两种对映体的作用不同，不一定是配体和受体间结合好坏的直接反映，还必须考虑到提体内的药代动力学也可以导致活性的差异。因此要慎重作出评价。 第2页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 对映体间的亲和能力的差异对映体间活性或亲和力的差异.doc 第3页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 三点结合模型 第4页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 第5页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 立体选择比 立体选择性定义为：立体选择性是酶或者其他生物大分子或大分子结构对一种异构体的亲和力与另一种的亲和力的差异。 第6页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 Lehmann将其用数学公式表示：把结合较好的异构体（En）与较差的异构体的活性优劣比（Dis），即优劣亲和比（eudismic affinity quotient） 优劣指数（ eudismic index， EI）：log亲和力Eu-log亲和力Dis 第7页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 对同一系列激动剂或拮抗剂， 方程式为： EI=a+b log（Affin）*Eu 其中：a为常数；b为优劣比 （亲和力Eu/亲和力Dis） 准确表示了立体选择性 第8页，共67页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 当活性为2时，在这种情况只有优异构体起作