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高血压治疗的新策略 惠汝太，加拿大临床科学博士 北京中国医学科学院阜外医院高血压中心主任 2011-06-03 1/37 第一页，共四十页。 高血压的反常现象 目前常用的降压药有23大类，104种 但是高血压的患病率持续增加，难治性高血压越来越多，达到10-25%之多（2009年我们在北大荒的调查结果12%） 高血压治疗领域存在3个问题亟需解决： 1) 提高血压达标率， 2）顽固性高血压的诊断、治疗, 3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、 代谢改变，进一步减少心血管病风险。 2/37 第二页，共四十页。 降压药领域30年没有大的突破 1. 医药行业性创新性不足（有客观原因） 2. 科学界：没有提供足够新的靶点 3. 医疗界，学术组织 NEJM，2009，360:1169-1171 目前，主要新药仍然集中在RAA系统； 已经上市的ACEI类降压药17种，AT1R拮抗剂7 种。Nature Review Cardiology，2010，7：431-441 3/37 第三页，共四十页。 新策略一：继发性高血压比我们想象的多， 明确诊断，病因治疗 占高血压的10%， 基因突变引起的继发性高血压： 6个导致嗜铬细胞瘤的基因 9个导致盐敏感高血压的致病基因 4/37 第四页，共四十页。 肾血管高血压：动脉硬化、大动脉炎、FMD 中层型FMD，串珠样改变，单纯肾动脉扩张即可 5/37 第五页，共四十页。 盐皮质类固醇 受体突变：孕酮激 活突变的受体 (B) 11β-HSD-2缺 乏（先天性AME，甘 草摄入多），皮质 醇过多 (C) Liddle 综合 征：ENaC通道β- 或γ-亚单位突变， 防止与泛素Nedd4结 合, 不能被胞饮灭 活 (D) Gordon综合 征，WNK相关: (Da) 增加远曲小管 （DCT）NCCT 活性, 钠、氯重吸收增 加； (Db) 抑制肾 皮质集合管 CCT） ROMK活性，高血钾 NCCT, Na-Cl co-transporter; PT, proximal tubule; ROMK, renal outer medullary potassium channel; WNK, serine-threonine 丝氨酸-苏氨酸激酶. 6/37 第六页，共四十页。 继发性 高血压 发病年龄 血浆肾素活性 醛固酮 K＋ 遗传方式 致病基因 糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA） 20－30 ↓ ↑ ↓ 常染色体显性 CYP11B2嵌合CYP11B1基因； 治疗：地塞米松 Liddle氏综合征 30 ↓ ↓ ↓ 常染色体显性 SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利 氨苯蝶啶 AME-拟盐皮质类固醇增多症 儿童或成人 ↓ ↓ ↓ 常染色体阴性 11βHSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾 盐皮质激素受体突变 20或30 ↓ ↓ ↓ 常染色体显性 MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠 Gordon 综合征，家族性高钾性高血压或Ⅱ型假性低醛固酮 20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压 ↓ ↓/- ↑ 常染色体显性 WNK1、WNK4 噻嗪类利尿剂非常有效 先天性肾上腺皮质增生 儿童或青春期 ↓ ↓/- ↓/- 常染色体阴性 CYP11B1 CYP17 基因突变（9个）引起的继发性高血压 7/37 第七页，共四十页。 先天性肾上腺皮质增生-盐敏感高血压 典型的患病率约为10/10万，而非典型的发病率约为典型的10倍， 并有种族特异性 1、21-羟化酶缺乏症（ZD—OHD），占典型病例的90％—95％， 21-羟化酶基因定位于第6号染色体短臂（6p21.3），与HLA基因族紧密连锁，由A基因（CYP21A）和B基因（CYP21B）两个基因座构成，CYP21B又称CYP2的，是21—羟化酶的编码基因：CIP21A又称CYP21p，是无功能的假基因。表现三种类型： （1）单纯男性化型（SV） 　　 （2）失盐型（SW） 　　 （3）非典型型（NC） 　 2、11β-羟化酶缺陷症（11β-OHD）　约占本病的5％—8％， 3、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD） 4、