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2022神经内分泌肿瘤重要研究成果解读（全文） STEM硏究是全球首个在胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤（NETS）患者 中,开展前瞻性替莫哩胺（TMZ ）联合替吉奥（S-1 ）为基础化疗方 案的有效性和安全性硏究，且首次前瞻性证实MGMT表达可作为替 莫哩胺为基础药物治疗的潜在生物标志物，填补了 G3患者人群和非 胰腺神经内分泌肿瘤硏究数据空白。 STEM研究是由医生发起、全国8家医院参与的一项开放标签、多 中心、II期随机对照临床试验，研究持续三年多，结果于2022年9 月 26 日在柳叶刀子刊 eClinicalMedicine（ IF :17.033 ）发表。STEM 研究旨在对比替吉奥+替莫哩胺，与替吉奥+替莫哩胺+沙利 度胺治疗进展期或晚期胰腺、或非胰腺神经内分泌肿瘤的效果。 一.研究背景 2010年的神经内分泌肿瘤病理学分级为：神经内分泌瘤NETG1 , NETG2 , NECG3。2017年，WHO在2010年的分级基础上，对 胰腺神经内分泌肿瘤NECG3细分出NETG3亚型，对胃肠神经内 分泌肿瘤的亚型细分尚未有定论。到2019年，胃肠神经内分泌肿瘤 也补充了 NETG3病理分级。 （一）生长抑素类似物（SSA ）治疗 SSA治疗神经内分泌肿瘤的随机对照研究以药物对比安慰剂为主，研 究进展缓慢。PROMID研究是第一项神经内分泌肿瘤的随机对照研 究，纳入85例患者，使用长效奥曲肽对比安慰剂，结果显示长效奥 曲肽组的疾病进展时间（TTP ）显著延长（14.3个月vs. 6个月）。 另一项关于SSA的是CLARINET研究，使用兰瑞肽对比安慰剂治 疗神经内分泌肿瘤，结果显示兰瑞肽组的24个月PFS率有显著提 高（65% vs. 33% ）。 PROMID研究是以组织胚胎学进行的分级，CLARINET研究是在胃 肠胰腺做了更详细的分析，两项研究纳入的Ki-67指数都相对较低 （ 2% vs. 10%），纳入患者的肝转移瘤负荷相对较低。 总的来说，SSA类药物的有效性不超过5% ,缩瘤率相对较低,主要 是控制肿瘤的发展速度。 （二） 靶向治疗 靶向治疗胰腺神经内分泌肿瘤的硏究有Radiant-3和SU1111.这 两项研究是纳入过去12个月内进展的胰腺神经内分泌肿瘤患者，分 别使用依维莫司对比安慰剂、舒尼替尼对比安慰剂，两项研究都达到 主要研究终点。两项研究结果显示，治疗组都比安慰组的PFS有显 著延长，但肿瘤的缩瘤率相对较低（约5%~ 10% ）。 Radiant-4研究是首个靶向治疗非胰腺神经内分泌肿瘤的随机对照 研究，研究终点是PFSO结果显示,治疗组的PFS较安慰剂组有显 著延长，但缩瘤率只有约2% ,相对较低。 （三） 化学治疗 链服霉素 国外开展了一些链脈霉素联合氟尿唯卩定或蔥环类药物的小样本研究， 结果显示有效率为30%左右。但是,国外关于链脈霉素的研究还停 留在20世纪90年代，采用的评价方法为WHO疗效评估方法, 而不是RECIST疗效评价方法，研究也都是单臂研究，没有随机对照。 国外上市了链脉霉素用于神经内分泌肿瘤治疗,但该药物没有在中国 上市，国内没有相关研究。 替莫哩胺 以替莫哩胺为基础的前瞻性、回顾性的小样本研究显示，在胰腺神经 内分泌肿瘤中的有效率最高。这些研究的样本数在11-30例，有效 率约33%-70% ,使用替莫哩胺联合贝伐珠单抗、沙利度胺、或卡培 他滨等药物。 基于以上研究结果，迟教授团队结合中国患者肿瘤负荷较大、进展速 度较快的特点，开展了替吉奥联合替莫哩胺的回顾性研究，纳入10 例胰腺、10例非胰腺的神经内分泌肿瘤患者，根据WHO2017年 分级标准，进行NETG1、G2、G3的筛选。 论文于2018年发表，结果显示，胰腺、非胰腺组的ORR都达到 40%。在得到较好的结果后，为进一步探索替莫哩胺能否联合抗血管 生成等药物提高效果，于是设计开展了 II期的STEM研究。 二、STEM研究 在开展II期的STEM研究前，尚有很多待解决的临床和基础研究问 题，包括： 1、 以替莫哩胺为基础的方案，在中国的神经内分泌肿瘤患者中前瞻 性疗效如何？ 2、 替莫哩胺联合卡培他滨在胰腺神经内分泌肿瘤的疗效是否可以在 非胰腺（胃肠、肺胸腺）神经内分泌肿瘤中同样实现？ 3、 替莫哩胺、卡培他滨联合抗血管生成药物是否疗效更好？ 4、 替吉奥更适合亚洲人群，心脏毒性和手足反应小于卡培他滨，替 吉奥替代卡培他滨联合卡培他滨是否可行？ 5、 在不同级别或不同Ki-67指数的神经内分泌肿瘤对化疗的反应 率是否存在差异？ 6、 脑胶质瘤MGMT表达是替莫哩胺药物疗效的预测指标,神经 内分泌肿瘤是否也可将MGMT表达作为疗效预测指标？ 7、 不同部位神经内分泌肿瘤基因组学特征，是否有差异？以及 ctDNA疗效预测价